Axitinibe e Avelumabe no Tratamento de Pacientes com Carcinoma Cístico Adenóide Metastático ou Recorrente

Critério de inclusão:

• Status de desempenho ECOG do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1
• Carcinoma adenóide cístico recorrente ou metastático confirmado histologicamente, não passível de cirurgia ou radioterapia com intenção curativa
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Evidência de progressão da doença dentro de 6 meses após a inscrição no estudo ou piora dos sintomas relacionados à doença
• Indivíduos não tratados anteriormente e indivíduos tratados com qualquer número de linhas anteriores de terapia são elegíveis
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (pode ter sido transfundido)
• Nível de bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
• Níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN ou níveis de AST e ALT = < 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado)
• Depuração de creatinina estimada >= 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
• Deve ter tecido de arquivo (tecido fixado em formalina, embebido em parafina [FFPE] disponível - mínimo de 15 lâminas não coradas) ou estar disposto a se submeter a uma biópsia
• Para pacientes recebendo coagulação antiterapêutica, os pacientes devem estar em regime anticoagulante estável e razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser =< 1,5 limite superior do normal
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo e devem concordar em usar contracepção altamente eficaz por no mínimo duas semanas antes de receber a medicação do estudo até 30 dias após a descontinuação da medicação do estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência sexual total e verdadeira, contraceptivos hormonais que não são propensos a interações medicamentosas (sistema intrauterino [SIU] sistema intrauterino de levonorgestrel [Mirena], injeções de medroxiprogesterona [Depo-Provera]), -dispositivos uterinos e parceiro vasectomizado. Todos os métodos hormonais de contracepção devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por seu parceiro sexual. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (isto é, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa)
• As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas nos últimos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade também devem ser aplicados: Mulheres < 50 anos de idade: elas seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme a instituição). Mulheres >= 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou tivessem ooforectomia induzida por radiação com a última menstruação > 1 ano atrás, ou tiveram menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação, ou tiveram esterilização cirúrgica por ooforectomia bilateral ou histerectomia
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o estudo e 30 dias após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais (p. pílula anticoncepcional oral combinada), proteção de barreira (p. preservativo mais espermicida, capuz cervical/abóbada ou dispositivo intrauterino) e abstinência. Os pacientes não devem ser pais de uma criança por 6 meses após a conclusão da medicação do estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início da medicação do estudo
• Para pacientes com hipertensão, ao entrar no estudo deve ter pressão arterial < 140/90
• Intervalo QT corrigido (QTc) < 470 ms

Critério de exclusão:

• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas = < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou ácido ribonucleico [RNA] HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]4.03 grau >= 3)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 grau > 1); no entanto, alopecia, grau de neuropatia sensorial =< 2 ou outro grau =< 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg). A terapia anti-hipertensiva para manter a pressão arterial sistólica < 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica < 90 mmHg é permitida
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Pacientes com eletrocardiografia (ECG) basal demonstrando QTc > 470 ms
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria demonstrada por vareta de urina ou > 1 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína >= 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
• Sujeito com um distúrbio convulsivo descontrolado, doença neurológica ativa ou envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC), exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de doses de corticosteroides (indicadas para reduzir o edema cerebral) mais altas do que o equivalente a 10 mg de prednisona oral por dia ou medicação anticonvulsivante por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de malignidades em curso ou malignidades em remissão < 2 anos. Cânceres de pele não-melanoma em estágio inicial adequadamente tratados com intenção curativa; carcinoma in situ do colo do útero; carcinoma da mama in situ; câncer de bexiga local de baixo grau; e câncer de próstata de baixo risco sob vigilância ativa serão permitidos
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo. Com base no seu mecanismo de ação. Avelumabe pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Em modelos animais, a via de sinalização PD-1/PD-L1 é importante na manutenção da gravidez por meio da indução da tolerância imunológica materna ao tecido fetal. Sabe-se que as imunoglobulinas IgG1 humanas atravessam a placenta. Portanto, o avelumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Foi demonstrado que o bloqueio da sinalização PD-L1 em ​​modelos murinos de gravidez interrompe a tolerância ao feto e resulta em um aumento na perda fetal. Portanto, os riscos potenciais da administração de avelumabe durante a gravidez incluem taxas aumentadas de aborto ou natimortos. Aconselhar mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com avelumabe e por pelo menos um mês após a última dose de avelumabe
• Mulheres lactantes: Não há informações sobre a presença de avelumabe no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Como muitos medicamentos, incluindo anticorpos, são excretados no leite humano, aconselhe uma mulher lactante a não amamentar durante o tratamento e por pelo menos um mês após a última dose de avelumabe devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes amamentados
• Tratamento prévio com inibidor do checkpoint imunológico (p. anti-PD-1/PD-L1)
• Tratamento prévio com inibidores de VEGF ou VEGFR (por exemplo, lenvatinibe, bevacizumabe)