Aksytynib i awelumab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem gruczołowo-torbielowatym

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1
• Histologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy rak gruczołowo-torbielowaty niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1
• Dowód progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania lub nasilenia objawów związanych z chorobą
• Kwalifikują się osoby wcześniej nieleczone i osoby leczone dowolną liczbą wcześniejszych linii terapii
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dL (mogła być przetoczona)
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (ALT) =< 2,5 x ULN lub AST i ALT = < 5 x GGN (dla osób z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby)
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)
• Musi mieć archiwalną tkankę (dostępna tkanka utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie [FFPE] – minimum 15 niebarwionych szkiełek) lub być gotowa na biopsję
• W przypadku pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki przeciwkrzepliwe, pacjenci muszą stosować stabilny schemat leczenia przeciwkrzepliwego, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) musi wynosić < 1,5 górnej granicy normy
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu oraz muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej dwa tygodnie przed otrzymaniem badanego leku do 30 dni po odstawieniu badanego leku. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują całkowitą i rzeczywistą abstynencję seksualną, hormonalne środki antykoncepcyjne niepodatne na interakcje lekowe (system wewnątrzmaciczny [IUS] lewonorgestrel system domaciczny [Mirena], zastrzyki z medroksyprogesteronu [Depo-Provera]), wkładki wewnątrzmaciczne z opaskami miedzianymi -urządzeń macicy i partnera po wazektomii. Wszystkie hormonalne metody antykoncepcji powinny być stosowane w połączeniu z prezerwatywą przez partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej)
• Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli przez ostatnie 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują również następujące wymagania dotyczące wieku: Kobiety w wieku < 50 lat: można je uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) muszą również mieścić się w zakresie po menopauzie (zgodnie z instytucją). Kobiety w wieku >= 50 lat: zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem podczas ostatniej miesiączki > 1 rok temu, lub przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki lub przeszły chirurgiczną sterylizację przez obustronne wycięcie jajników lub histerektomię
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania badania i 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: pigułki antykoncepcyjne (np. złożona doustna pigułka antykoncepcyjna), ochrona barierowa (np. prezerwatywa plus środek plemnikobójczy, kapturek dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna) oraz abstynencja. Pacjenci nie powinni płodzić dziecka przez 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Jeśli pacjenci płci męskiej chcą spłodzić dzieci, należy im zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w chwili rozpoczęcia badania ciśnienie krwi musi wynosić < 140/90
• Skorygowany odstęp QT (QTc) < 470 ms

Kryteria wyłączenia:

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub kwas rybonukleinowy [RNA] HCV, jeśli test przesiewowy na obecność przeciwciał anty-HCV jest pozytywny)
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]4.03 stopień >= 3)
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association) II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v. 4.03); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inny stopień =< 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg). Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu utrzymania ciśnienia skurczowego < 140 mmHg i/lub rozkurczowego < 90 mmHg
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Pacjenci z wyjściowym elektrokardiografem (EKG) wykazującym odstęp QTc > 470 ms
• Poważna niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub > 1 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z >= 2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego)
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi, czynną chorobą neurologiczną lub czynnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, nie wykazują objawów i nie wymagają stosowania większych dawek kortykosteroidów (wskazanych w celu zmniejszenia obrzęku mózgu) niż równowartość 10 mg doustnego prednizonu dziennie lub leku przeciwpadaczkowego przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
• Historia trwających nowotworów złośliwych lub nowotworów w remisji < 2 lat. Odpowiednio leczone z zamiarem wyleczenia nieczerniakowe raki skóry w początkowym stadium; rak in situ szyjki macicy; rak sutka in situ; miejscowy rak pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości; a rak prostaty niskiego ryzyka podlegający aktywnemu nadzorowi będzie dozwolony
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania. Oparty na mechanizmie działania. Awelumab podany kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W modelach zwierzęcych szlak sygnałowy PD-1/PD-L1 jest ważny w utrzymaniu ciąży poprzez indukcję matczynej tolerancji immunologicznej na tkanki płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG1 przenikają przez łożysko. Dlatego awelumab może zostać przeniesiony z matki na rozwijający się płód. Wykazano, że blokada sygnalizacji PD-L1 w mysich modelach ciąży zaburza tolerancję płodu i powoduje wzrost utraty płodu. Dlatego potencjalne ryzyko związane z podawaniem awelumabu w czasie ciąży obejmuje zwiększoną częstość poronień lub urodzeń martwych dzieci. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia awelumabem i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu
• Karmiące samice: Brak informacji dotyczących obecności awelumabu w mleku kobiecym, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na laktację. Ponieważ wiele leków, w tym przeciwciała, przenika do mleka kobiecego, zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły piersią podczas leczenia i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1/PD-L1)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami VEGF lub VEGFR (np. lenwatynib, bewacyzumab)