Farmakokinetika sublingválního versus perorálního takrolimu u pacientů čekajících na transplantaci ledvin

Takrolimus (Prograf) patří do třídy léků známých jako inhibitory kalcineurinu. Je to udržovací lék, který se používá k prevenci rejekce u příjemců transplantovaných ledvin, jater a srdce. Inhibitory kalcineurinu vykazují vysokou farmakokinetickou (tělesné účinky na lék) variabilitu a vyžadují použití krevních testů, aby se zajistilo, že jsou přítomny adekvátní hladiny léku pro udržení účinnosti a bezpečnosti. Množství perorálně podaného takrolimu, které se absorbuje, se u všech studovaných populací pacientů liší. Takrolimus je metabolizován nebo štěpen k eliminaci v játrech a tenkém střevě prostřednictvím enzymových systémů cytochromu P450 (CYP)3A4, CYP 3A5 a p-glykoproteinu. Aktivita enzymu je ovlivněna několika jednonukleotidovými polymorfismy (SNP) v genetické výbavě jednotlivců a rozdíly v expresi mohou přispívat k odchylkám ve farmakokinetice takrolimu. Existuje řada lékových interakcí, kdy souběžně podávané léky mohou tento rozklad takrolimu zvýšit nebo snížit. Časně po transplantaci nebo v době, kdy takrolimus nelze užívat ústy, se hledají alternativní cesty podání. Ačkoli je k dispozici intravenózní (cez žíly) přípravek, může být toxický pro ledviny a byl spojován s alergickými reakcemi. Studie u příjemců transplantátu plic využívaly sublingvální (pod jazyk) podávání takrolimu s úspěšnými výsledky. Dodání léku přes sliznici dutiny ústní je alternativní způsob systémového podávání léku, který nabízí alternativu, když je orální podávání nepraktické (gastrointestinální dysmotilita, snížená absorpce léku, střevní selhání, potíže s polykáním nebo u pacientů s nevolností nebo zvracením). Podávání takrolimu sublingvální cestou umožňuje přímý vstup do systémové cirkulace a obchází problémy spojené s absorpcí a rozkladem léčiva, ke kterým dochází v tenkém střevě. Abychom se dozvěděli více o možné roli sublingválního takrolimu u příjemců transplantátu, budeme takrolimus podávat sublingválně. Kromě toho budeme hodnotit rozdíly v expresi a bioaktivitě SNP polymorfismů a jejich účinky ve farmakokinetice takrolimu. Pacientům čekajícím na transplantaci ledviny, kteří jsou uvedeni na čekací listině na transplantaci ledviny, nebo pacientům s nadcházející transplantací od žijících dárců v našem centru bude podáno pět dávek sublingválního takrolimu následovaných pěti dávkami perorálního takrolimu. Vyhodnotíme a následně porovnáme farmakokinetické charakteristiky sublingválního a perorálního podání takrolimu mezi účastníky studie. Účelem této studie je posoudit farmakokinetické a farmakodynamické parametry takrolimu po sublingválním a perorálním podání. Sekundárním cílem je posouzení lékové interakce mezi konkomitantní terapií klotrimazolem.