Randomizovaná zkouška lékařské a chirurgické léčby pro pacienty s příznaky GERD, které jsou odolné vůči inhibitorům protonové pumpy
CSP #573 – Randomizovaná studie lékařské a chirurgické léčby pro pacienty s příznaky GERD, které jsou odolné vůči inhibitorům protonové pumpy
Pozadí: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD), která postihuje nejméně 20 % dospělých Američanů, může být zvláště častá a závažná u pacientů s veterány. Inhibitory protonové pumpy (PPI), které blokují produkci žaludeční kyseliny, jsou nejúčinnějšími léky na GERD a VA utratí více než 177 milionů dolarů ročně na ambulantní předpisy PPI. PPI však nezabraňují refluxu nekyselého materiálu a neeliminují zcela expozici jícnové kyselině a obtěžující symptomy GERD přetrvávají u přibližně 40 % pacientů léčených PPI. Nedávné studie využívající novou techniku monitorování pH/impedance jícnu, která detekuje reflux kyselých i nekyselých materiálů, ukázaly, že symptomy GERD rezistentní vůči PPI korelují s epizodami refluxu (kyselého a/nebo nekyselého) přibližně polovina pacientů. U těchto pacientů by antirefluxní operace mohla zmírnit symptomy a vyhnout se nákladům na neúčinnou terapii PPI, ale účinnost moderní laparoskopické fundoplikace v tomto ohledu není jasná. U pacientů se symptomy GERD rezistentními vůči PPI je dále třeba zdůraznit účinnost léků, které mohou zabránit gastroezofageálnímu refluxu (např. baklofen) nebo zmírnění bolesti jícnového původu (např. neurotropní látky jako desipramin) také není jasné. Hypotéza studie: Laparoskopická antirefluxní chirurgie (Nissen fundoplication) je lepší než medikamentózní terapie (PPI plus baklofen a desipramin) u pacientů s GERD, kteří během léčby PPI mají přetrvávající epizody pálení žáhy, které jsou spojeny s refluxními epizodami nebo s abnormální expozicí jícnové kyselině jícnu. Monitorování pH/impedance.
Cíle studie: Primárním cílem je porovnat účinnost laparoskopické fundoplikace Nissen a medikamentózní terapie (PPI plus baklofen a desipramin) u pacientů s GERD, kteří během léčby PPI mají přetrvávající epizody pálení žáhy, které jsou spojeny s refluxními epizodami nebo s abnormální kyselostí jícnu. expozice pomocí monitorování pH/impedance jícnu a porovnat účinnost každé terapie s placebem. Sekundární cíle jsou: 1) Zjistit četnost, s jakou ne-GERD poruchy jsou základem „selhání PPI“, 2) Zjistit četnost funkčních gastrointestinálních symptomů, úzkosti a deprese u pacientů, kteří mají trvalé pálení žáhy při užívání PPI, 3) Zjistit zda jsou funkční gastrointestinální symptomy, úzkost a deprese spojeny s výsledky lékařských a chirurgických terapií a 4) určit, zda je výsledek fundoplikace Nissen spojen s dodržováním technických aspektů operace.
Návrh studie: Až 16 zdravotnických středisek VA bude 30měsíční období náboru pro zařazení 108 pacientů s pálením žáhy, kteří jsou refrakterní na terapii PPI. Pacienti budou mít své výchozí symptomy GERD ohodnoceny pomocí indexu GERD-HRQL (GERD Health-Related Quality of Life) a během léčby PPI jim bude provedena endoskopie, manometrie jícnu a monitorování pH/impedance jícnu. Pacienti, kteří mají epizody pálení žáhy spojené s refluxními epizodami nebo s abnormální expozicí jícnové kyselině při monitorování pH/impedance jícnu, budou randomizováni do jedné ze tří léčebných skupin: Chirurgická léčba (laparoskopická Nissenova fundoplikace), Aktivní léčebná léčba (zpočátku omeprazol a baklofen desipramin při selhání baklofenu) nebo placeba (omeprazol, placebo baklofen, placebo desipramin). Všichni pacienti budou absolvovat čtvrtletní klinické návštěvy za účelem hodnocení symptomů a laboratorního testování. Po jednom roce budou mít pacienti konečné skóre symptomů a opakovat endoskopii, manometrii jícnu a monitorování pH/impedance jícnu. Úspěch léčby bude definován jako 50% zlepšení skóre GERD-HRQL za 12 měsíců. Pacienti také vyplní Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Rome III Functional GI Disorders Questionnaire a Short-Form Health Survey (SF-36) na začátku a po jednom roce. Výsledky budou korelovány s výsledky léčby.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35233
- Birmingham VA Medical Center, Birmingham, AL
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Spojené státy, 85723
- Southern Arizona VA Health Care System, Tucson, AZ
-
-
California
-
Loma Linda, California, Spojené státy, 92357
- VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda, CA
-
Long Beach, California, Spojené státy, 90822
- VA Long Beach Healthcare System, Long Beach, CA
-
-
Connecticut
-
West Haven, Connecticut, Spojené státy, 06516
- VA Connecticut Healthcare System West Haven Campus, West Haven, CT
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21201
- Baltimore VA Medical Center VA Maryland Health Care System, Baltimore, MD
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02130
- VA Boston Healthcare System Jamaica Plain Campus, Jamaica Plain, MA
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64128
- Kansas City VA Medical Center, Kansas City, MO
-
-
New York
-
Syracuse, New York, Spojené státy, 13210
- Syracuse VA Medical Center, Syracuse, NY
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27705
- Durham VA Medical Center, Durham, NC
-
Salisbury, North Carolina, Spojené státy, 28144
- Salisbury W.G. (Bill) Hefner VA Medical Center, Salisbury, NC
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75216
- VA North Texas Health Care System Dallas VA Medical Center, Dallas, TX
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98108
- VA Puget Sound Health Care System Seattle Division, Seattle, WA
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18-70 let
- Pálení žáhy v anamnéze (definované jako pocit pálení v retrosternální oblasti hrudníku), které je odolné vůči antisekrečním lékům
Počáteční GERD-HRQL:
- Celkové skóre musí být alespoň 6 a alespoň jedna ze šesti otázek na pálení žáhy musí být ohodnocena alespoň 2
GERD-HRQL po dvou týdnech léčby omeprazolem:
- Celkové skóre musí být > 50 % počátečního skóre GERD-HRQL a alespoň jedna ze šesti otázek na pálení žáhy musí mít skóre alespoň 2
Jedna nebo obě následující podle základního monitorování pH jícnu/multikanálové intraluminální impedance (MII) u pacientů užívajících omeprazol 20 mg dvakrát denně (BID):
- Pravděpodobnost asociace pozitivních příznaků (SAP) (>95 %) pro kyselý reflux, nekyselý reflux nebo veškerý reflux.
- Abnormální kyselý reflux (ph jícnu < 4 po dobu alespoň 4,2 % 24hodinového monitorovacího období)
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří nemají pálení žáhy, definované jako pocit pálení na hrudi
- Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou poskytnout informovaný souhlas
- Těhotenství nebo ženy neochotné používat účinnou antikoncepci
- Věk <18 nebo >70 let
- Historie operace na žaludku nebo jícnu
- Záchvatová porucha v anamnéze
- Historie srdečního bloku
- Alergie nebo předchozí neschopnost tolerovat studované léky (omeprazol, baklofen, desipramin)
- Jícnové varixy
- Cirhóza
- Komorbidita dostatečně závažné k vyloučení plánované operace (např. onemocnění plic, srdce, ledvin, jater)
- Anamnéza poruch, které mohou způsobit medicínsky refrakterní „GERD symptomy“ (eozinofilní ezofagitida, novotvary horního gastrointestinálního traktu, gastroparéza, achalázie)
- Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
- Historie schizofrenie
- Současné užívání klopidogrelu
- Pacienti, kteří mají kontraindikaci omeprazolu nebo baklofenu nebo kteří vyžadují léčbu lékem, který má klinicky významnou lékovou interakci s omeprazolem nebo baklofenem.
- Pacienti, kteří podle úsudku PI nejsou vhodnými kandidáty pro terapii studovaným lékem (omeprazol, baklofen, desipramin)
- Počáteční skóre GERD-HRQL: Celkové skóre <6 a/nebo všechna skóre pálení žáhy <2
- Neschopnost tolerovat omeprazol během 2týdenní fáze léčby (před randomizací)
- GERD-HRQL po dvou týdnech léčby omeprazolem: Celkové skóre menší nebo rovné 50 % počátečního skóre GERD-HRQL a/nebo všechna skóre pálení žáhy <2
Laboratorní abnormality včetně:
- Počet krevních destiček <100 000
- mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5 (bez antikoagulancií)
- Sérový kreatinin > 2,0 mg na decilitr
Endoskopické abnormality včetně:
- Los Angeles Klasifikace ezofagitidy (stupeň LA) C nebo D refluxní ezofagitidy
- Aktivní ulcerace jícnu, která není způsobena refluxní ezofagitidou
- Candida ezofagitida
- Jícnové varixy
- Aktivní ulcerace žaludku a/nebo dvanáctníku
- Novotvar jícnu, žaludku nebo dvanáctníku
- Obstrukce vývodu žaludku
- Minimálně eozinofilní ezofagitida (15 eozinofilů na vysoce výkonné pole v jakémkoli vzorku biopsie jícnu)
Manometrické abnormality včetně:
- Achalázie
- Kompletní aperistaltika
- Negativní SAP (95 %) pro kyselý reflux, nekyselý reflux a veškerý reflux při základním kombinovaném monitorování jícnu pH/MII a normálním kyselém refluxu (pH jícnu <4 po dobu < 4,2 % 24hodinového monitorovacího období)
- Studovaný chirurg identifikuje kontraindikaci laparoskopické fundoplikace Nissen
- Morbidní obezita (BMI alespoň 40)
- Velká paraezofageální kýla
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Skupina lékařského ošetření
Omeprazol nebo omeprazol + baklofen nebo omeprazol + desipramin
|
Baclofen bude předepisován v dávce 5 mg třikrát denně (TID) s jídlem. Dávka baklofenu se bude každý týden zvyšovat o 5 mg třikrát denně, dokud nebude dosaženo celkové dávky 20 mg třikrát denně.
Dávka 25 mg před spaním (HS) po dobu 1 týdne, poté 50 mg HS po dobu 1 týdne, poté 100 mg HS až do další čtvrtletní návštěvy.
|
|
Jiný: Skupina chirurgické léčby
Laparoskopické fundoplikace nissen
|
laparoskopická antirefluxní operace
|
|
Jiný: Placebo Medical Treatment Group
Omeprazol + placebo
|
Baclofen bude předepisován v dávce 5 mg třikrát denně (TID) s jídlem. Dávka baklofenu se bude každý týden zvyšovat o 5 mg třikrát denně, dokud nebude dosaženo celkové dávky 20 mg třikrát denně.
Dávka 25 mg před spaním (HS) po dobu 1 týdne, poté 50 mg HS po dobu 1 týdne, poté 100 mg HS až do další čtvrtletní návštěvy.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků, kteří dosáhli alespoň 50% zlepšení indexu kvality života souvisejícího se zdravím při onemocnění gastroezofageálním refluxem (GERD-HRQL) od výchozího stavu do 12 měsíců
Časové okno: 12 měsíců
|
Úspěch; ≥50% zlepšení výchozího skóre GERD-HRQL za 12 měsíců. Selhání; <50% zlepšení výchozího skóre GERD-HRQL po 12 měsících nebo:
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet zapsaných účastníků s ulcerací jícnu.
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s refluxním jícnem.
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s eozinofilní ezofagitidou
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s aktivní ulcerací žaludku a/nebo duodena.
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s novotvarem jícnu, žaludku nebo dvanáctníku
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s kandidovou ezofagitidou.
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s obstrukcí výtoku žaludku
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s Achalázií
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s aperistaltikou
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s distálním spazmem jícnu
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s louskáčkem jícnem
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s neúčinnou pohyblivostí jícnu
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s rychlou kontrakcí
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s hypertenzní peristaltikou
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s Jackhammer Esophagus
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků se slabou peristaltikou I
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků se slabou peristaltikou II
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s úzkostí a/nebo depresí
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkčním pálením žáhy
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkční bolestí na hrudi předpokládaného původu z jícnu
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkční dysfagií
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s Globus
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s poruchami říhání
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s chronickou idiopatickou nevolností
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkčním zvracením
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků se syndromem cyklického zvracení
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků se syndromem dráždivého tračníku
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkčním nadýmáním
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkčním průjmem
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s nespecifikovanou funkční poruchou střev
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet zapsaných účastníků s funkční poruchou žlučníku
Časové okno: Promítání
|
Promítání
|
|
|
Počet úspěšných účastníků s úzkostí a/nebo depresí.
Časové okno: 12 měsíců
|
Bude hodnocena souvislost mezi úzkostí a/nebo depresí (GAD-7 a PHQ-9) a výsledkem lékařské a chirurgické léčby (úspěch nebo neúspěch).
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkčním pálením žáhy
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkčního pálení žáhy podle dotazníku o funkčních poruchách gastrointestinálního traktu ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkční bolestí na hrudi předpokládaného původu z jícnu
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkční bolesti na hrudi předpokládaného původu z jícnu hodnocená dotazníkem funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkční dysfagií
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkční dysfagie hodnocená dotazníkem funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s Globusem
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost globusu hodnocená dotazníkem funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s poruchami říhání
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost říhání podle dotazníku o funkčních poruchách gastrointestinálního traktu ŘÍM III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s chronickou idiopatickou nevolností
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost chronické idiopatické nevolnosti podle dotazníku funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkčním zvracením
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkčního zvracení hodnocená dotazníkem funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků se syndromem cyklického zvracení
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost syndromu cyklického zvracení podle dotazníku o funkčních poruchách gastrointestinálního traktu ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků se syndromem dráždivého tračníku
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost syndromu dráždivého tračníku podle dotazníku funkčních GI poruch ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkčním nadýmáním
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkčního nadýmání podle dotazníku ROME III funkčních GI poruch.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkčním průjmem
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkčního průjmu podle dotazníku o funkčních poruchách gastrointestinálního traktu ROME III.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s nespecifikovanou funkční poruchou střev
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost blíže nespecifikované funkční poruchy střev podle dotazníku ROME III funkčních poruch GI.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků s funkční poruchou žlučníku
Časové okno: 12 měsíců
|
Přítomnost funkční poruchy žlučníku podle dotazníku ROME III funkčních poruch GI.
|
12 měsíců
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s disekcí distálního jícnu k získání alespoň 2,5 cm provedeného intraabdominálního jícnu bez napětí.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s úplnou mobilizací fundu, aby byly zahrnuty všechny krátké žaludeční a zadní žaludeční cévy až k základně levého kříže.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s uzavřením Crury s nevstřebatelným stehem, který má být přichycen dilatátorem o minimálně 56 provedeném francouzském průměru.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků operace s provedeným průchodem dilatátoru jícnu alespoň 56 francouzským průměrem.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s provedenou fundoplikací mezi 1,5 a 2,5 cm.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s fundoplikací umístěnou nad epifrenním tukovým polštářem pomocí 3 provedených stehů.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s fundoplikací zajištěnou k jícnu s nejméně dvěma provedenými stehy.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
|
Počet úspěšných účastníků chirurgického zákroku s nehybností fundoplikace prokázanou protažením chápadla mezi fundoplikací a provedeným jícnem naplněným dilatátorem.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Stuart J Spechler, MD, VA North Texas Health Care System Dallas VA Medical Center, Dallas, TX
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Poruchy motility jícnu
- Poruchy deglutace
- Nemoci jícnu
- Gastroezofageální reflux
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Psychotropní drogy
- Inhibitory vychytávání neurotransmiterů
- Membránové transportní modulátory
- Antidepresiva
- Agenti GABA
- Antidepresiva, tricyklická
- Neuromuskulární látky
- Inhibitory adrenergního vychytávání
- Svalové relaxanty, centrální
- Agonisté GABA
- Agonisté GABA-B receptoru
- Desipramin
- Baklofen
Další identifikační čísla studie
- 573
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na GERD
-
Baylor Research InstituteNábor
-
Ohio State UniversityDokončeno
-
Chong Kun Dang PharmaceuticalDokončeno
-
Chong Kun Dang PharmaceuticalNábor
-
Cinclus Pharma Holding ABDokončeno
-
Korea United Pharm. Inc.DokončenoGERDKorejská republika
-
Korea United Pharm. Inc.Dokončeno
-
Chong Kun Dang PharmaceuticalNeznámý
-
Turku University HospitalDokončeno