Afatinib jako léčba rakoviny pro exokrinní nádory pankreatu (ACCEPT)
Gemcitabin v kombinaci s perorálním ireverzibilním inhibitorem ErbB Afatinib versus samotný gemcitabin u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu: explorativní randomizovaná studie fáze II
Gemcitabin v monoterapii je v současnosti stále považován za jeden mezinárodní standard péče o pacienty s pokročilým karcinomem pankreatu (Burris 1997 [4]). Perorální inhibitor tyrozinkinázy EGFR erlotinib získal v lednu 2007 schválení EMEA pro léčbu pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu.
V pivotní studii fáze III byla kombinace gemcitabin plus erlotinib spojena se statisticky významným prodloužením OS (ve srovnání s gemcitabinem v monoterapii), nicméně absolutní přínos pro přežití byl – pro celou studovanou populaci – klinicky střední (medián OS : 6,24 vs 5,91 měsíce, míra 1letého OS: 23 % vs 17 %; HR = 0,82, p=0,038) (Moore 2007 [19]).
Nedávno představený režim FOLFIRINOX vykazuje zvýšenou aktivitu u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. Tento režim je však omezen na pacienty s dobrým výkonnostním stavem (ECOG 0-1), bez závažných komorbidit, věkem <75 let a bilirubinem <1,5 ULN (Conroy 2011 [6]). Většina pacientů s rakovinou pankreatu proto nebude tímto režimem léčena.
V souladu s tím jsou u karcinomu pankreatu naléhavě zapotřebí nové léčebné koncepty a preklinická data naznačují důležitou roli signalizace receptoru EGFR1/erbB2 v patogenezi adenokarcinomu pankreatu (Yeh 2007 [24]). Nedávná publikace (Larbouret 2010 [16]) naznačuje, že kombinace cetuximabu a trastuzumabu vyvolala lepší protinádorovou aktivitu u xenoštěpů lidského karcinomu pankreatu ve srovnání se samotným gemcitabinem (viz také Larbouret 2007 [15]). Dále byla pozorována synergická protinádorová aktivita, když byly kombinovány monoklonální protilátky namířené proti EGFR1 a erbB2 (Ben-Kasus 2009 [3]). Na základě těchto údajů existuje dobrý důvod pro další zkoumání kombinované inhibice rodiny erbB u pacientů s rakovinou pankreatu.
Afatinib (BIBW 2992) je nový ireverzibilní inhibitor EGFR1- a HER2 a HER4, který se aplikuje perorálně. Účelem této studie je prozkoumat inhibici rodiny erbB afatinibem u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu.
V plánované studii bude afatinib aplikován v dávce (40 mg/den), která byla zvolena pro randomizovanou studii fáze III (studie LUX 5), která zkoumá afatinib plus týdenní paklitaxel (80 mg/m2).
V současné době také probíhá studie fáze I, která zkoumá kombinaci afatinibu s gemcitabinem (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01251653 U10-2249-02). Data budou možná k dispozici, jakmile bude studie připravena ke spuštění. V opačném případě bude naplánována úprava režimu, jakmile budou k dispozici příslušná data.
V této studii integrujeme translační projekt, který může umožnit identifikaci pacientů, kteří primárně profitují z tohoto nového léčebného přístupu. Dostupnost vzorků nádorové tkáně a krve od každého pacienta je proto důležitým kritériem pro zařazení.
Randomizace 2:1 je zvolena ve prospěch experimentální větve, protože je k dispozici velké množství údajů o samotném gemcitabinu a protože v experimentální větvi musí být získány dostatečné údaje o účinnosti a toxicitě. Kromě toho bude motivace pacientů k účasti ve studii výrazně posílena větší šancí na získání experimentální látky.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Munich, Německo, 81377
- University of Munich
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem specifickým pro studii
- Histologicky (nikoli cytologicky) potvrzená diagnóza metastazujícího adenokarcinomu pankreatu (stadium IV dle klasifikace UICC 2009: každý T, každý N, M1)
- Dostupnost vzorků nádorů
- Informovaný souhlas s tím, že vzorky nádorů a krve budou odebírány centrálně a budou sloužit pro translační analýzy podle protokolu studie.
- Věk >= 18 let
- ECOG 0-1
- Délka života minimálně 3 měsíce
- Žádná možnost chirurgické resekce nebo ozařování v kurativním záměru
- Alespoň jedna měřitelná nádorová léze (CT-scan nebo MRI) podle RECIST verze 1.1
- Možnost dlouhodobého sledování
- Negativní těhotenský test u fertilních samic
- Vzhledem k právní způsobilosti pacienta
- Přiměřená funkce jater, ledvin a kostní dřeně
Kritéria vyloučení:
- Důkaz o ztrátě hmotnosti > 15 % během jednoho měsíce
- Aktivní mozkové metastázy (stabilní < 28 dní, symptomatické nebo vyžadující souběžné podávání steroidů) nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti, kteří dříve podstoupili ozáření celého mozku a jejichž mozkové metastázy jsou stabilní podle výše uvedených kritérií, nebudou vyloučeni
- Předchozí léčba gemcitabinem je povolena, pouze pokud byla aplikována jako monoterapie v adjuvantní léčbě a pokud byla adjuvantní chemoterapie gemcitabinem v monoterapii ukončena alespoň 6 měsíců před vstupem do studie
- Předchozí systémová léčba s chemoterapií nebo radioterapií u lokálně pokročilého, neresekovatelného nebo metastatického karcinomu pankreatu
- Radioterapie během čtyř týdnů před randomizací nebo ozařování cílových lézí
- Předchozí léčba terapiemi cílenými na EGFR nebo léčba léky inhibujícími EGFR nebo HER2 během posledních 4 týdnů před zahájením léčby nebo současně s touto studií
- Hypersenzitivita na afatinib nebo na gemcitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na sloučeniny s podobným chemickým nebo biologickým složením
- Kontraindikace proti použití gemcitabinu
- Těžká renální insuficience (výchozí clearance kreatininu < 30 ml/mil)
- LDH zvýšená o > 2,5 ULN
- Těžká jaterní dysfunkce
- Jakákoli nemoc e. G. aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, například CVA (<= 6 měsíců před zahájením studie), infarkt myokardu (<= 6 měsíců před zahájením studie), nestabilní angina pectoris, NYHA >= stupeň 2 CHF, arytmie vyžadující léky, metabolické dysfunkce poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití studovaných léků nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou
- Významné nebo nedávné akutní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova nemoc, malabsorpce nebo průjem CTC stupně > 2 jakékoli etiologie
- Těhotné nebo kojící ženy, neúčinná antikoncepce u mužů a žen ve fertilním věku (účinné antikoncepční opatření má Pearl Index < 1)
- Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před vstupem do studie
- Chemo- nebo imunoterapie během posledních 4 týdnů
- Léčba hodnoceným lékem v jiné klinické studii během posledních 28 dnů před zahájením léčby nebo současně s touto studií
- Jakékoli přetrvávající toxicity, které jsou považovány za klinicky významné z předchozí léčby
- Pacienti s již existujícím interstititálním plicním onemocněním
- Psychologické, rodinné, sociální nebo geografické podmínky, které mohou bránit adekvátnímu dodržování protokolu studie
- Známé nebo podezřelé zneužívání alkoholu nebo drog
- Pacienti neschopní dodržovat protokol
- Známá infekce hepatitidy B, známá infekce hepatitidy C nebo nosič HIV
- Požadavek na léčbu některým ze zakázaných současně podávaných léků
- Jakékoli jiné malignity během posledních 5 let před zahájením studie, kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Rameno A
|
1000 mg/m² d1,8,15 q4týdny
40 mg paušální dávka, po, jednou denně
1000 mg/m², d1,8,15 q4týdny
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Rameno B
|
1000 mg/m² d1,8,15 q4týdny
1000 mg/m², d1,8,15 q4týdny
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Celkové přežití
|
přibližně 36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
PFS
Časové okno: Přibližně 36 měsíců
|
Přežití bez progrese (PFS)
|
Přibližně 36 měsíců
|
|
Délka odezvy
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Délka odezvy
|
přibližně 36 měsíců
|
|
1 rok přežití
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Jeden rok přežití
|
přibližně 36 měsíců
|
|
CA19-9
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Biochemická odpověď nádorového markeru (sérový CA 19-9)
|
přibližně 36 měsíců
|
|
Kvalita života
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Hodnocení kvality života pomocí dotazníku EORTC QLQ C-30
|
přibližně 36 měsíců
|
|
Toxicita
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Toxicita (NCI CTC-AE v4.0)
|
přibližně 36 měsíců
|
|
Inscenace
Časové okno: přibližně 36 měsíců
|
Všechna hodnocení nádorů se budou provádět pomocí CT nebo MRI ve dvouměsíčních intervalech.
Jedna metoda zobrazování bude zachována konzistentní pro každého jednotlivého pacienta.
Všechna srovnání budou vztažena k základnímu zobrazení (prováděnému během 4 týdnů před randomizací).
|
přibližně 36 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2011-004063-77
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .