Afatinib como terapia contra el cáncer de tumores pancreáticos exocrinos (ACCEPT)
Gemcitabina en combinación con el inhibidor oral irreversible de ErbB Afatinib versus gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas metastásico: un ensayo exploratorio aleatorizado de fase II
La gemcitabina como agente único todavía se considera actualmente como un estándar internacional de atención para los pacientes con cáncer de páncreas avanzado (Burris 1997 [4]). El inhibidor oral de la tirosina cinasa del EGFR, erlotinib, recibió la aprobación de la EMEA para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico en enero de 2007.
En el ensayo pivotal de fase III, la combinación de gemcitabina más erlotinib se asoció con una prolongación estadísticamente significativa de la SG (en comparación con la gemcitabina como agente único); sin embargo, el beneficio de supervivencia absoluto fue, para la población general del estudio, clínicamente moderado (mediana de SG : 6,24 versus 5,91 meses, tasa de SG a 1 año: 23 % versus 17 %; HR = 0,82, p = 0,038) (Moore 2007 [19]).
El régimen FOLFIRINOX presentado recientemente muestra una mayor actividad en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Sin embargo, este régimen está limitado a pacientes con buen estado funcional (ECOG 0-1), sin comorbilidad importante, edad <75 años y bilirrubina <1,5 ULN (Conroy 2011 [6]). Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas no serán tratados con este régimen.
En consecuencia, se necesitan con urgencia nuevos conceptos de tratamiento en el cáncer de páncreas y los datos preclínicos indican un papel importante de la señalización del receptor EGFR1/erbB2 en la patogenia del adenocarcinoma de páncreas (Yeh 2007 [24]). Una publicación reciente (Larbouret 2010 [16]) indica que la combinación de cetuximab y trastuzumab indujo una actividad antitumoral superior en xenoinjertos de carcinoma pancreático humano en comparación con gemcitabina sola (ver también Larbouret 2007 [15]). Además, se observó actividad antitumoral sinérgica cuando se combinaron anticuerpos monoclonales dirigidos contra EGFR1 y erbB2 (Ben-Kasus 2009 [3]). Sobre la base de estos datos, existe una buena justificación para seguir investigando la inhibición combinada de la familia erbB en pacientes con cáncer de páncreas.
Afatinib (BIBW 2992) es un nuevo inhibidor irreversible de EGFR1 y HER2 y HER4 que se aplica por vía oral. El propósito del presente ensayo es investigar la inhibición de la familia erbB por afatinib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico.
En el ensayo planificado, afatinib se aplicará a la dosis (40 mg/día) que se eligió para el ensayo aleatorizado de fase III (estudio LUX 5) que investiga afatinib más paclitaxel semanal (80 mg/m2).
Actualmente también hay un estudio de fase I en curso que investiga la combinación de afatinib con gemcitabina (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01251653 U10-2249-02). Posiblemente, los datos estarán disponibles una vez que el estudio esté listo para comenzar. De lo contrario, se planificará una modificación del régimen una vez que se disponga de los datos respectivos.
En este ensayo, integramos un proyecto traslacional que puede permitir la identificación de pacientes que se beneficien principalmente de este nuevo enfoque de tratamiento. La disponibilidad de muestras de sangre y tejido tumoral de cada paciente es, por lo tanto, un criterio de inclusión importante.
Se elige una aleatorización 2:1 a favor del brazo experimental, ya que se dispone de una gran cantidad de datos sobre la gemcitabina sola y porque se obtendrán suficientes datos de eficacia y toxicidad en el brazo experimental. Además, la motivación de los pacientes para participar en el ensayo se verá reforzada por una mayor posibilidad de recibir el agente experimental.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Munich, Alemania, 81377
- University of Munich
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio
- Diagnóstico confirmado histológicamente (no citológicamente) de adenocarcinoma pancreático metastásico (estadio IV según la clasificación UICC 2009: cada T, cada N, M1)
- Disponibilidad de muestras tumorales
- Consentimiento informado de que las muestras de sangre y tumor se recolectan de forma centralizada y servirán para análisis traslacionales de acuerdo con el protocolo del estudio.
- Edad >= 18 años
- ECOG 0-1
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Sin opción de resección quirúrgica o radiación con intención curativa
- Al menos una lesión tumoral medible (CT-scan o MRI) según RECIST Versión 1.1
- Posibilidad de seguimiento a largo plazo
- Prueba de embarazo negativa en hembras fértiles
- Dada la capacidad jurídica del paciente
- Función hepática, renal y de la médula ósea adecuada
Criterio de exclusión:
- Evidencia de pérdida de peso > 15% dentro de un mes
- Metástasis cerebrales activas (estables durante <28 días, sintomáticas o que requieren esteroides concurrentes) o enfermedad leptomeníngea. No se excluirán los pacientes que hayan recibido irradiación previa de todo el cerebro y cuyas metástasis cerebrales sean estables de acuerdo con los criterios anteriores.
- El tratamiento previo con gemcitabina solo se permite si se aplica como monoterapia en el entorno adyuvante y si la quimioterapia adyuvante con gemcitabina como agente único finalizó al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
- Tratamiento sistémico previo con quimioterapia o radioterapia para cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable o metastásico
- Radioterapia dentro de las cuatro semanas anteriores a la aleatorización o radiación de las lesiones diana
- Tratamiento previo con terapias dirigidas a EGFR o tratamiento con fármacos inhibidores de EGFR o HER2 en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia o concomitantemente con este ensayo
- Hipersensibilidad a afatinib o a gemcitabina o a alguno de los excipientes o a compuestos de composición química o biológica similar
- Contraindicaciones contra el uso de gemcitabina
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal < 30 ml/ml)
- LDH elevada en > 2,5 LSN
- Disfunción hepática severa
- Cualquier enfermedad e. gramo. infección activa, hipertensión no controlada, enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo CVA (<= 6 meses antes del inicio del estudio), infarto de miocardio (<= 6 meses antes del inicio del estudio), angina inestable, NYHA >= grado 2 CHF, arritmia que requiere medicación, metabólica Disfunción que da sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindica el uso de los medicamentos del estudio o pone al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
- Trastornos gastrointestinales agudos importantes o recientes con diarrea como síntoma principal, p. Enfermedad de Crohn, malabsorción o grado CTC > 2 diarrea de cualquier etiología
- Mujeres embarazadas o lactantes, anticoncepción no eficaz en hombres y mujeres en edad fértil (una medida anticonceptiva eficaz tiene un Índice de Pearl < 1)
- Cualquier cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes del ingreso al estudio
- Quimioterapia o inmunoterapia en las últimas 4 semanas
- Tratamiento con un fármaco en investigación en otro estudio clínico en los últimos 28 días antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con este estudio
- Cualquier toxicidad persistente que se considere clínicamente significativa de la terapia anterior
- Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial preexistente
- Condiciones psicológicas, familiares, sociales o geográficas que puedan impedir un adecuado cumplimiento del protocolo de estudio
- Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado
- Pacientes que no pueden cumplir con el protocolo
- Infección conocida por hepatitis B, infección conocida por hepatitis C o portador del VIH
- Requerimiento de tratamiento con alguno de los medicamentos concomitantes prohibidos
- Cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años antes del inicio del estudio, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Brazo A
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1000 mg/m² d1,8,15 q4weeks
Dosis plana de 40 mg, po, una vez al día
1000 mg/m², 1, 8, 15 días cada 4 semanas
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COMPARADOR_ACTIVO: Brazo B
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1000 mg/m² d1,8,15 q4weeks
1000 mg/m², 1, 8, 15 días cada 4 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia general
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Sobrevivencia promedio
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aproximadamente 36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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SLP
Periodo de tiempo: Aproximadamente 36 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
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Aproximadamente 36 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Duración de la respuesta
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aproximadamente 36 meses
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1 año de supervivencia
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Supervivencia de un año
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aproximadamente 36 meses
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CA19-9
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Respuesta de marcador tumoral bioquímico (suero CA 19-9)
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aproximadamente 36 meses
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Calidad de vida
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Evaluación de la Calidad de vida con el Cuestionario EORTC QLQ C-30
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aproximadamente 36 meses
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Toxicidad
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Toxicidad (NCI CTC-AE v4.0)
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aproximadamente 36 meses
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Puesta en escena
Periodo de tiempo: aproximadamente 36 meses
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Todas las evaluaciones de tumores se realizarán mediante tomografía computarizada o resonancia magnética en intervalos de 2 meses.
Un método de obtención de imágenes se mantendrá constante para cada paciente individual.
Todas las comparaciones se referirán a imágenes de referencia (realizadas dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización).
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aproximadamente 36 meses
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Gemcitabina
- Afatinib
Otros números de identificación del estudio
- 2011-004063-77
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