Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie fáze 2 docetaxelu +/- OGX-427 u pacientů s relapsem nebo refrakterním metastatickým karcinomem močového měchýře

7. července 2022 aktualizováno: Noah Hahn, M.D.

Klinická studie Borealis-2: Randomizovaná studie fáze 2 srovnávající samotný docetaxel s docetaxelem v kombinaci s OGX-427 u pacientů s relapsem nebo refrakterním metastatickým uroteliálním karcinomem po podání režimu obsahujícího platinu: Hoosier Cancer Research Network GU12-16

Toto je randomizovaná, otevřená klinická studie fáze 2, která má vyhodnotit, zda potlačení produkce Hsp27 (protein tepelného šoku 27) pomocí OGX-427, antisense oligonukleotidu druhé generace (ASO), v kombinaci s docetaxelem může prodloužit dobu přežití ve srovnání s samotný docetaxel u účastníků s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem (UC), který relabuje nebo je refrakterní po podání režimu obsahujícího platinu.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie.

Vhodní pacienti budou stratifikováni na základě doby od předchozí systémové chemoterapie (< 3 vs ≥ 3 měsíce) a kritérií prognostických faktorů Bellmunt, mezi něž patří výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 0, hemoglobin < 10 g/dl a přítomnost jater metastázy (0 versus 1-3 rizikové faktory). V rámci strat budou účastníci náhodně rozděleni se stejnou pravděpodobností buď do zkoumaného ramene (rameno A: docetaxel + OGX-427) nebo kontrolního ramene (rameno B: samotný docetaxel).

VYŠETŘOVACÍ RAMENO OGX-427 + DOCETAXEL (rameno A):

OBDOBÍ NAKLÁDACÍ DÁVKY:

Účastníci randomizovaní do zkoumaného ramene (rameno A) dostanou OGX-427 počínaje obdobím úvodní dávky před zahájením léčby docetaxelem. První dávka OGX-427 pro období nasycovací dávky musí být podána do 5 pracovních dnů od registrace a randomizace.

Během období nasycovací dávky budou účastníci dostávat tři oddělená podání 600 mg OGX-427 intravenózně (IV) (dny -9 až -1). Mezi každým podáním OGX-427 (tj. každý druhý den) během období nasycovací dávky a mezi třetí nasycovací dávkou OGX-427 a dnem 1 cyklu 1 musí být alespoň jeden den „bez infuze“. Mezi poslední nasycovací dávkou a 1. dnem cyklu 1 by nemělo uplynout více než 7 dní.

LÉČEBNÁ DOBA:

Během léčebného období účastníci randomizovaní do tohoto ramene obdrží:

  • OGX-427 600 mg IV týdně ve dnech 1, 8 a 15 každého 21denního cyklu. OGX-427 musí být podán před docetaxelem v den 1 každého cyklu.
  • Docetaxel (75 mg/M2) IV v den 1 každého 21denního cyklu. Docetaxel by měl být podán ihned po dokončení infuze OGX-427.

ÚDRŽBA OGX-427:

Po dokončení 10 cyklů docetaxelu bude 600 mg OGX-427 nadále podáváno IV týdně jako udržovací terapie pro účastníky, kteří nemají progresi onemocnění (tj. stabilní onemocnění nebo lepší). Účastníci bez zdokumentované progrese onemocnění, kteří přerušili studijní léčbu ne kvůli toxicitě související s OGX-427, mohou také pokračovat v udržování OGX-427, pokud dokončili hodnocení onemocnění po alespoň 2 cyklech chemoterapie. Udržování pomocí OGX-427 bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

ŘÍDÍCÍ RAMENO – SAMOTNÝ DOCETAXEL (rameno B):

LÉČEBNÁ DOBA:

Během léčebného období účastníci randomizovaní do tohoto ramene obdrží:

- Docetaxel (75 mg/M2) IV 1. den každého 21denního cyklu. První dávka docetaxelu musí být podána do 5 pracovních dnů od registrace a randomizace. Účastníci budou i nadále dostávat docetaxel v den 1 každého 21denního cyklu až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity související s docetaxelem, dobrovolného vysazení pacientem nebo maximálně 10 cyklů docetaxelu.

NÁSLEDNÁ OPATŘENÍ PRO OBOU PAŽÍ:

Zobrazovací studie budou prováděny každých 6 týdnů (tj. po dokončení cyklů 2, 4, 6, 8 a 10) až do progrese onemocnění a s jakýmikoli známkami nebo symptomy nového nebo zhoršujícího se onemocnění; Upřednostňuje se počítačové tomografické vyšetření (CT) hrudníku/břicha/pánve, ale vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) je přijatelné, zejména pro účastníky se zvýšeným rizikem nefropatie související s kontrastem nebo jinými kontraindikacemi. Pro rameno A budou skenování prováděna každé 2 cykly (6 týdnů) +/1 týden během 21denních cyklů podávání docetaxelu a každých 6 týdnů během udržovacího podávání OGX-427 až do progrese onemocnění; pro rameno B budou skenování prováděna každých 6 týdnů během 21denních cyklů podávání docetaxelu až do progrese onemocnění. Všechna skenování by měla být dokončena před plánovaným zahájením následujícího cyklu. Skenování kostí se bude opakovat, pokud bude pozitivní na začátku, každých 6 týdnů během prvních 4 cyklů léčby (tj. na konci cyklů 2 a 4) a poté každých 12 týdnů až do progrese onemocnění (tj. na konci cyklu 8, na konci léčby a během údržby pomocí OGX-427 [pouze rameno A]).

Všichni účastníci absolvují návštěvu End of Treatment (EOT), když přeruší studijní léčbu. Všichni účastníci budou sledováni až do zdokumentované progrese onemocnění.

Jakmile je zdokumentována progrese onemocnění, účastníci vstoupí do období sledování přežití. Všichni účastníci musí být sledováni z hlediska přežití jako primárního koncového bodu. Během období sledování přežití budou každé tři měsíce shromažďována data týkající se další terapie rakoviny, sekundární malignity a stavu přežití.

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

Předpokládaná délka života: Více než 3 měsíce

Hematopoetický:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl

Jaterní:

  • Bilirubin ≤ 1,1 x horní hranice normálu (ULN) (≤ 2,0 x ULN, pokud je sekundární ke Gilbertově chorobě)
  • Aspartáttransamináza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alanintransamináza (ALT), sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 1,5 x institucionální ULN

Renální:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN

Srdeční:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo infarkt myokardu do 3 měsíců od randomizace.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

200

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35294
        • University of Alabama Hematology Oncology Clinic at Medical West
    • California
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • City of Hope: Duarte
      • Lancaster, California, Spojené státy, 93534
        • City of Hope: Antelope Valley
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90089
        • USC: Norris Comprehensive Cancer Center
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • UCLA: Jonsson Comprehensive Cancer Center
    • Indiana
      • Goshen, Indiana, Spojené státy, 46527
        • IU Health Goshen Hospital
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46202
        • Indiana University Melvin & Bren Simon Cancer Center
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46219
        • IU Health Central Indiana Cancer Centers
      • Muncie, Indiana, Spojené státy, 47303
        • IU Health at Ball Memorial Hospital
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21231
        • Johns Hopkins University: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21201
        • University of Maryland: Greenebaum Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109
        • University of Michigan Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Siteman Cancer Center
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68114
        • Nebraska Cancer Specialists
    • New Hampshire
      • Manchester, New Hampshire, Spojené státy, 03102
        • Dartmouth-Hitchcock Medical Center: Norris Cotton Cancer Center
    • New Jersey
      • Basking Ridge, New Jersey, Spojené státy, 07920
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Basking Ridge
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • John Theurer Cancer Center: Hackensack University Medical Center
      • New Brunswick, New Jersey, Spojené státy, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Spojené státy, 87131
        • University of New Mexico Cancer Center: Albuquerque
      • Las Cruces, New Mexico, Spojené státy, 88011
        • University of New Mexico Cancer Center: Las Cruces
    • New York
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • Commack, New York, Spojené státy, 11725
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Commack
      • New York, New York, Spojené státy, 10016
        • New York University Clinical Cancer Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Main Campus
      • Rochester, New York, Spojené státy, 14642
        • University of Rochester Medical Center
      • Rockville Centre, New York, Spojené státy, 11570
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Rockville Centre
      • Sleepy Hollow, New York, Spojené státy, 10591
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center: Sleepy Hollow
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44106
        • University Hospitals Seidman Cancer Center
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Cleveland Clinic: Taussig Cancer Institute
      • Mentor, Ohio, Spojené státy, 44060
        • Lake Health: University Hospitals Seidman Cancer Center
      • Orange Village, Ohio, Spojené státy, 44122
        • UHHS Chagrin Highlands: Seidman Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
        • Thomas Jefferson University: Kimmel Cancer Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Spojené státy, 29425
        • MUSC Hollings Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
        • Froedtert & Medical College of Wisconsin

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Účastníci musí mít histologicky dokumentovaný metastatický nebo lokálně inoperabilní pokročilý uroteliální karcinom (močového měchýře, močové trubice, močovodu a ledvinné pánvičky) (onemocnění T4b, N2, N3 nebo M1). POZNÁMKA: Aberantní diferenciace, jako je skvamózní, glandulární (adenokarcinom) a mikropapilární, jsou vhodné, pokud není nádor podle zprávy o patologii považován za čistou histologickou variantu. Účastníci s malobuněčnou histologií nejsou způsobilí.
  • Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu cílovou lézi, která nebyla ozářena a kterou lze přesně změřit alespoň v jedné dimenzi podle kritérií RECIST v1.1.
  • Účastníci museli být předtím léčeni systémovou chemoterapií pro metastatický uroteliální karcinom. POZNÁMKA: Jsou povoleny až 2 předchozí systémové chemoterapeutické režimy podávané v nastavení metastatického onemocnění pro uroteliální karcinom.

  • Konkrétně musí subjekty splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

    1. Progrese během nebo po léčbě režimem, který zahrnuje platinovou sůl (např. karboplatina nebo cisplatina) NEBO
    2. Recidiva onemocnění do jednoho roku po neoadjuvantní nebo adjuvantní systémové chemoterapii na bázi platiny, měřeno od data poslední dávky chemoterapie nebo operace do dne podepsání informovaného souhlasu
  • Účastníci musí být ≥18 let, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití OGX-427 u účastníků <18 let.
  • Od předchozího velkého chirurgického zákroku uplynulo minimálně 21 dní s zotavením z jakýchkoli nežádoucích příhod.
  • Od jakékoli předchozí radiační terapie uplynulo minimálně 14 dní s zotavením z jakýchkoli nežádoucích příhod.
  • Účinky OGX-427 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

  • Anamnéza léčby docetaxelem v jakémkoli prostředí. Účastníci léčení předchozím paclitaxelem jsou způsobilí.
  • Předchozí přihlášení do studie OncoGenex fáze 2 OGX-427-02.
  • Účastníci nemusí přijímat jiné vyšetřovací agenty.
  • Účastníci se známými metastázami do mozku nebo míchy jsou vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. POZNÁMKA: Zobrazení mozku není vyžadováno, pokud pacient nemá symptomy nebo fyzické známky onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
  • Anamnéza alergických reakcí nebo závažných hypersenzitivních reakcí na léky formulované s polysorbátem 80 nebo antisense oligonukleotidy.
  • Periferní neuropatie ≥2. stupně.
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
  • Cévní mozková příhoda nebo plicní embolie do 3 měsíců od randomizace.
  • Těhotné ženy a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli riziku pro plod v důsledku chemoterapie docetaxelem a systémové léčby OGX-427 (studie toxicity pro plodnost nebyly pro OGX-427 dokončeny).
  • Aktivní druhá malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže nebo náhodného karcinomu prostaty nalezeného při cystektomii): aktivní sekundární malignita je definována jako aktuální potřeba terapie rakoviny nebo vysoká možnost (>30 %) recidivy během studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Experimentální rameno: rameno A
Tři dávky 600 mg OGX-427 budou podávány IV během období nasycovací dávky (dny -9 až -1). Po dokončení období nasycovací dávky bude 600 mg OGX-427 podáváno IV týdně ve dnech 1, 8 a 15 každého 21denního cyklu.
Lék: OGX-427

Tři dávky 600 mg OGX-427 budou podávány IV během období nasycovací dávky (dny -9 až -1). Po dokončení období nasycovací dávky bude 600 mg OGX-427 podáváno IV týdně ve dnech 1, 8 a 15 každého 21denního cyklu. OGX-427 musí být podán před docetaxelem v den 1 každého cyklu.

Po dokončení 10 cyklů docetaxelu bude 600 mg OGX-427 nadále podáváno IV týdně jako udržovací terapie u účastníků ramene A, kteří nemají progresi onemocnění (tj. stabilní onemocnění nebo lepší). Účastníci bez zdokumentované progrese onemocnění, kteří přerušili studijní léčbu ne kvůli toxicitě související s OGX-427, mohou také pokračovat v udržování OGX-427, pokud dokončili hodnocení onemocnění po alespoň 2 cyklech chemoterapie. Udržování pomocí OGX-427 bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Lék: Docetaxel

Pouze pro rameno A: Docetaxel by měl být podán ihned po dokončení infuze OGX-427.

Pro obě paže: Docetaxel (75 mg/M2) bude podáván IV 1. den každého 21denního cyklu po maximálně 10 cyklů.
Aktivní komparátor: Ovládací rameno: rameno B
Docetaxel (75 mg/M2) bude podáván IV 1. den každého 21denního cyklu po maximálně 10 cyklů.
Lék: Docetaxel

Pouze pro rameno A: Docetaxel by měl být podán ihned po dokončení infuze OGX-427.

Pro obě paže: Docetaxel (75 mg/M2) bude podáván IV 1. den každého 21denního cyklu po maximálně 10 cyklů.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití
Časové okno: 36 měsíců
Stanovit, zda docetaxel podávaný v kombinaci s OGX-427 poskytuje výhodu přežití ve srovnání se samotným docetaxelem.
36 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Bezpečnost a toxicita režimu
Časové okno: 36 měsíců
Porovnat bezpečnost a toxicitu OGX-427 v kombinaci s docetaxelem s bezpečností a toxicitou samotného docetaxelu. Souhrn nežádoucích příhod maximálního stupně na pacienta jakéhokoli typu je zahrnut v ukazateli výsledku. Úplné informace o nežádoucích účincích budou uvedeny dále v záznamu.
36 měsíců
Celková míra odezvy
Časové okno: Každých 6 týdnů
Porovnat celkovou míru odezvy (ORR) mezi léčebnými rameny.
Každých 6 týdnů
Celkové přežití (OS) podle základní hladiny séra Hsp27.
Časové okno: 36 měsíců
Analýza podskupin pro stanovení střední doby celkového přežití na základě výchozích hladin Hsp27.
36 měsíců
Exprese Hsp27 v archivní tkáni
Časové okno: Cyklus 1
Vyhodnotit asociaci exprese Hsp27 v uroteliálním karcinomu měřenou imunohistochemicky (IHC) v archivní tkáni s klinickými výsledky.
Cyklus 1
Vliv terapeutického režimu na cirkulující nádorové buňky (CTC) a korelační analýza aktivity telomerázy
Časové okno: Před screeningem, před první nasycovací dávkou a před cykly 1, 2, 3 a 5
Vyhodnotit účinek terapie docetaxelem a OGX-427 na stanovení počtu a expresi Hsp27 a dalších relevantních proteinů prostřednictvím imunofluorescence a hladiny telomerázy kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a prozkoumat jejich vztah s klinickými výsledky.
Před screeningem, před první nasycovací dávkou a před cykly 1, 2, 3 a 5

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Noah Hahn, M.D.

Spolupracovníci

Hoosier Cancer Research Network
Achieve Life Sciences

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

  • Jonathan E. Rosenberg, Noah M. Hahn, Meredith M. Regan, Cindy Jacobs, Patricia S. Stewart, Toni K. Choueiri. The Borealis-2 clinical trial: A randomized phase II study of OGX-427 plus docetaxel versus docetaxel alone in relapsed/refractory metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4588^) http://abstracts2.asco.org/AbstView_132_114639.html
  • Choueiri TK, Hahn NM, Pal SK, Alva AS, Dreicer R, Starodub A, Sonpavde G, Hoffman-Censits JH, Picus J, Balar AV, Guancial EA, Regan MM, Jacobs C, Stewart PS, Rosenberg JE. The Borealis-2 clinical trial: A randomized phase 2 study of OGX-427 (apatorsen) plus docetaxel versus docetaxel alone in relapsed/refractory metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS4593^)
  • Choueiri TK, Hahn NM, Alva AS, Lauer RC, Dreicer R, Picus J, Pili R, Balar AV, Sonpavde G, Hoffman-Censits JH, Guancial EA, Alter R, Regan MM, Jacobs C, Stewart PS, Pal SK, Rosenberg JE. The Borealis-2 clinical trial: A randomized phase 2 study of OGX-427 (Apatorsen) plus docetaxel versus docetaxel alone in relapsed/refractory metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 33:5s, 2015 (suppl; abstr TPS4577)

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. dubna 2013

Primární dokončení (Aktuální)

1. října 2017

Dokončení studie (Aktuální)

1. října 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

25. ledna 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

29. ledna 2013

První zveřejněno (Odhad)

31. ledna 2013

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. července 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. července 2022

Naposledy ověřeno

1. července 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GU12-160

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na OGX-427

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Hungary

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit