Fáze I/II studie antagonismu HER u rakoviny GI (PANTHER)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologická/cytologická diagnostika neresekabilního, recidivujícího nebo metastatického kolorektálního karcinomu
2. Nádor s divokým typem RAS
3. Měřitelné onemocnění hodnocené podle kritérií RECIST v1.1
4. Stav výkonnosti WHO 0 nebo 1
5. Věk ≥ 16
6. Odhadovaná délka života > 3 měsíce

7. Přiměřená hematologická funkce:

   • Hemoglobin ≥100 g/l
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l
   • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l

8. Přiměřená funkce jater:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů se známými zdokumentovanými případy Gilbertova syndromu)
   • ALT, AST & ALP ≤ 2,5 x ULN v nepřítomnosti zaznamenaných jaterních metastáz
   • ALT, AST & ALP ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz

9. Přiměřená funkce ledvin:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min
10. Přiměřená biliární drenáž (vhodní jsou pacienti se stenty)
11. Adekvátní žilní přístup pro odběr exploračních biologických vzorků
12. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test. Pacientky a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, která musí pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení chemoterapie.
13. Musí být schopen polykat tablety AZD8931
14. Schopnost dát písemný informovaný souhlas

15. Následující předchozí terapie je povolena:

    • Chirurgie - pacienti mohou podstoupit pouze nekurativní operaci nebo paliativní bypass. Pacienti, kteří již dříve podstoupili kurativní operaci, musí mít známky neresekovatelného relapsu onemocnění
    • Radioterapie - pro lokalizované onemocnění
    • Předchozí adjuvantní chemoterapie – za předpokladu, že byla dokončena alespoň 6 měsíců před vstupem do studie

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti podstupující léčbu s léčebným záměrem
2. Jakákoli předchozí léčba látkami zacílenými na dráhu ERBB
3. Léčba experimentálními léky během 30 dnů nebo 5 poločasů první dávky AZD8931
4. Předchozí paliativní chemoterapie
5. Předchozí léčba antracykliny nebo mitoxantronem
6. Současné onemocnění nebo stav, o kterém je známo, že narušuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (včetně refrakterní nevolnosti a zvracení, chronického gastrointestinálního onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střev)
7. Historie předchozí malignity, která bude interferovat s hodnocením odpovědi (výjimky uvedené v protokolu)
8. Důkazy o závažných/nekontrolovaných systémových onemocněních nebo laboratorní nálezy, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účastnit se studie
9. Důkaz aktivní nekontrolované infekce
10. Pacienti s klinicky významným ascitem a/nebo výpotky
11. Pravidelné užívání léků proti průjmu
12. Těhotné nebo kojící ženy
13. Srdeční stavy (jak je podrobně popsáno ve zkušebním protokolu)
14. Jakákoli psychiatrická nebo jiná porucha (např. mozkové metastázy) pravděpodobně ovlivní schopnost dát informovaný souhlas
15. Stavy očí (jak je podrobně popsáno ve zkušebním protokolu)
16. Pacienti s chronickými kožními onemocněními, např. acne rosacea, psoriáza, těžký atopický ekzém
17. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
18. Anamnéza nebo opakované nevysvětlitelné epizody synkopy/závratě
19. Známá přecitlivělost na AZD8931, jeho pomocné látky nebo léky v této třídě
20. Užívání léků/látek, o kterých je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4 nebo CYP2D6, nebo těch, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, které nelze přerušit po dobu trvání zkušební léčby
21. Pacienti s dědičnou intolerancí fruktózy