Ensayo de fase I/II de antagonismo de HER en cáncer GI (PANTHER)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histopatológico/citológico de cáncer colorrectal no resecable, recurrente o metastásico
2. Tumor con RAS de tipo salvaje
3. Enfermedad medible evaluada por los criterios RECIST v1.1
4. Estado funcional de la OMS 0 o 1
5. Edad ≥ 16
6. Esperanza de vida estimada > 3 meses

7. Función hematológica adecuada:

   • Hemoglobina ≥100 g/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L

8. Función hepática adecuada:

   • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal (ULN) (excepto para pacientes con casos documentados conocidos de síndrome de Gilbert)
   • ALT, AST y ALP ≤2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas observadas
   • ALT, AST y ALP ≤5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas

9. Función renal adecuada:

   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
   • Depuración de creatinina calculada ≥30 ml/min
10. Drenaje biliar adecuado (pacientes con stents son elegibles)
11. Acceso venoso adecuado para la toma de muestras biológicas exploratorias
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio. Las pacientes femeninas y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, que debe continuarse durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia.
13. Debe poder tragar tabletas de AZD8931
14. Capaz de dar consentimiento informado por escrito

15. Se permite la siguiente terapia previa:

    • Cirugía: es posible que los pacientes se hayan sometido a una operación no curativa o solo a una cirugía paliativa de derivación. Los pacientes que se hayan sometido previamente a una cirugía curativa deben tener evidencia de recaída de la enfermedad no resecable
    • Radioterapia - para enfermedad localizada
    • Quimioterapia adyuvante previa, siempre que se haya completado al menos 6 meses antes del ingreso al ensayo

Criterio de exclusión:

1. Pacientes en tratamiento con intención curativa
2. Cualquier tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía ERBB
3. Tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días o 5 vidas medias de la primera dosis de AZD8931
4. Quimioterapia paliativa previa
5. Tratamiento previo con antraciclinas o mitoxantrona
6. Enfermedad o condición actual que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (incluyendo náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica (p. enfermedad inflamatoria intestinal), o resección intestinal significativa)
7. Antecedentes de neoplasias malignas previas que interferirán con la evaluación de la respuesta (excepciones enumeradas en el protocolo)
8. Evidencia de enfermedades sistémicas graves/no controladas o hallazgos de laboratorio que hacen que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
9. Evidencia de infección activa no controlada
10. Pacientes con ascitis y/o derrames clínicamente significativos
11. Uso regular de antidiarreicos.
12. Mujeres embarazadas o lactantes
13. Condiciones cardíacas (como se detalla en el protocolo del ensayo)
14. Cualquier trastorno psiquiátrico o de otro tipo (p. metástasis cerebrales) que probablemente afecten la capacidad de dar un consentimiento informado
15. Afecciones oculares (como se detalla en el protocolo del ensayo)
16. Pacientes con enfermedades crónicas de la piel, p. acné rosácea, psoriasis, eczema atópico severo
17. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
18. Antecedentes o episodios inexplicables repetidos de síncope/mareos
19. Hipersensibilidad conocida a AZD8931, sus excipientes o fármacos de su clase
20. El uso de fármacos/sustancias que se sabe que inhiben o inducen CYP3A4 o CYP2D6, o aquellos que se sabe que prolongan el intervalo QT, que no se pueden interrumpir durante la duración del tratamiento de prueba.
21. Pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa