Phase-I/II-Studie zum Antagonismus von HER bei Magen-Darm-Krebs (PANTHER)

Einschlusskriterien:

1. Histopathologische/zytologische Diagnose von nicht resektablem, rezidivierendem oder metastasiertem Darmkrebs
2. Tumor mit Wildtyp-RAS
3. Messbare Krankheit, bewertet nach RECIST-Kriterien v1.1
4. WHO-Leistungsstatus 0 oder 1
5. Alter ≥ 16
6. Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate

7. Angemessene hämatologische Funktion:

   • Hämoglobin ≥100 g/L
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L

8. Ausreichende Leberfunktion:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit bekannten dokumentierten Fällen von Gilbert-Syndrom)
   • ALT, AST und ALP ≤ 2,5 x ULN ohne festgestellte Lebermetastasen
   • ALT, AST und ALP ≤5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen

9. Ausreichende Nierenfunktion:

   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
10. Ausreichende Gallendrainage (Patienten mit Stents sind berechtigt)
11. Ausreichender venöser Zugang für die Entnahme explorativer biologischer Proben
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Studienbeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Patienten und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen einer adäquaten Verhütungsmethode zustimmen, die für 6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie fortgeführt werden muss
13. Muss in der Lage sein, AZD8931-Tabletten zu schlucken
14. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

15. Folgende Vortherapie ist zulässig:

    • Operation – Patienten haben sich möglicherweise einer nicht heilenden Operation oder nur einer palliativen Bypass-Operation unterzogen. Bei Patienten, die sich zuvor einer kurativen Operation unterzogen haben, müssen Hinweise auf einen nicht resektablen Krankheitsrückfall vorliegen
    • Strahlentherapie – bei lokalisierter Erkrankung
    • Vorherige adjuvante Chemotherapie – sofern diese mindestens 6 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die sich einer Behandlung mit kurativer Absicht unterziehen
2. Jegliche vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den ERBB-Signalweg abzielen
3. Behandlung mit experimentellen Medikamenten innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis von AZD8931
4. Vorherige palliative Chemotherapie
5. Vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen oder Mitoxantron
6. Aktuelle Krankheit oder Zustand, von dem bekannt ist, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt (einschließlich therapieresistenter Übelkeit und Erbrechen, chronischer Magen-Darm-Erkrankung (z. B. entzündliche Darmerkrankung) oder erhebliche Darmresektion)
7. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die die Bewertung des Ansprechens beeinträchtigt (im Protokoll aufgeführte Ausnahmen)
8. Hinweise auf schwere/unkontrollierte systemische Erkrankungen oder Laborbefunde, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen
9. Hinweise auf eine aktive unkontrollierte Infektion
10. Patienten mit klinisch signifikantem Aszites und/oder Erguss
11. Regelmäßige Anwendung von Mitteln gegen Durchfall
12. Schwangere oder stillende Frauen
13. Herzerkrankungen (wie im Studienprotokoll beschrieben)
14. Jede psychiatrische oder andere Störung (z. B. Hirnmetastasen), die sich wahrscheinlich auf die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung auswirken
15. Augenerkrankungen (wie im Studienprotokoll beschrieben)
16. Patienten mit chronischen Hauterkrankungen, z.B. Akne Rosacea, Psoriasis, schweres atopisches Ekzem
17. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung
18. Anamnese oder wiederholte ungeklärte Episoden von Synkopen/Schwindel
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen AZD8931, seine Hilfsstoffe oder Arzneimittel seiner Klasse
20. Die Verwendung von Arzneimitteln/Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 oder CYP2D6 hemmen oder induzieren, oder von Arzneimitteln/Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, die für die Dauer der Studienbehandlung nicht abgesetzt werden dürfen
21. Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz