Hodnocení vztahu dávka-odpověď, bezpečnost a účinnost GSK1278863 u subjektů závislých na hemodialýze s anémií spojenou s chronickým onemocněním ledvin

Kritéria pro zařazení:

• - Subjekty jsou způsobilé, pokud splňují všechna níže uvedená kritéria pro zařazení:
• Obecná kritéria
• Věk: >=18 let. (Pouze ověření v týdnu -4)
• Pohlaví: Ženy a muži. (Pouze ověření v týdnu -4) Ženy: Pokud jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním jedné ze schválených metod antikoncepce, od screeningu do dokončení následné návštěvy NEBO u žen, které nemohou otěhotnět definované jako ženy před menopauzou s dokumentovaným podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo ooforektomie; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech krevní vzorek se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) 23,0-116,3 Mezinárodní jednotky na litr (IU/l) a estradiol <=10 pikomolů na litr (pmol/l) jsou potvrzující]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT), jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu ze schválených metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT musí mezi ukončením léčby a odběrem krve uplynout alespoň 2 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody;
• Q-T interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc): Bazettova korekce QT intervalu (QTcB) <470 milisekund (ms) nebo QTcB <480 ms u subjektů s blokádou raménka. Pro subjekt s převážně stimulovaným rytmem neexistuje žádné kritérium pro zařazení do QTc.
• Kritéria související s CKD
• Frekvence dialýzy: Na hemodialýze (HD) třikrát až pětkrát týdně po dobu alespoň 4 týdnů před 4. týdnem screeningu do 4. týdne. POZNÁMKA: Kombinované metody včetně hemofiltrace (HF) nebo ultrafiltrace (UF) s HD jsou povoleny. Typ dialýzy (HD, hemodiafiltrace (HDF) nebo UF) by se však během studie neměl měnit.
• Adekvátnost dialýzy: Jednosložková clearance dialyzátoru vynásobená časem dialyzátoru děleným objemem distribuce močoviny (Kt/Vurea) >=1,2 na základě historické hodnoty získané během předchozího měsíce, aby byla zajištěna adekvátnost dialýzy. Pokud není k dispozici Kt/Vurea, pak průměr posledních 2 hodnot poměru redukce močoviny (URR) alespoň 65 %. POZNÁMKA: Vyžaduje pouze potvrzení v týdnu -4.
• Hemoglobin: Základní Hgb 9,0-11,5 g/dl (může se znovu vyšetřit minimálně za 2 týdny).
• Stabilní dávka rhEPO: Použití stejného rhEPO (epoetiny nebo jejich biosimilars nebo darbepoetin) s celkovými týdenními dávkami, které se nemění o více než 50 % během 4 týdnů před týdnem -4. V den 1 (randomizace) potvrďte, že se celkové týdenní dávky během období screeningu nelišily o více než 50 %.
• Substituční terapie železa: Subjekty mohou být na stabilní udržovací perorální nebo IV (<=100 mg/týden) suplementaci železa. Pokud subjekty užívají železo perorálně nebo IV, pak musí být dávky stabilní po dobu 4 týdnů před týdnem -4, během fáze screeningu a během prvních 4 týdnů po randomizaci.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty nejsou způsobilé, pokud splňují některé z níže uvedených kritérií vyloučení:
• Kritéria související s CKD
• Dialyzační modalita: Plánovaná změna z HD na peritoneální dialýzu během období studie.
• Transplantace ledvin: Preemptivní nebo plánovaná transplantace ledviny.
• Vysoká dávka rhEPO: Dávka epoetinu >=360 IU/kg/týden IV nebo >=250 IU/kg/týden subkutánně (SC) nebo dávka darbepoetinu >=1,8 mikrogramu (µg)/kg/týden IV nebo SC v rámci před 8 týdny do dne 1 (randomizace).
• Použití methoxy polyethylenglykol epoetinu beta během předchozích 8 týdnů až do dne 1 (randomizace).
• Kritéria založená na laboratorních testech (pouze ověřování v týdnu -4)
• Vitamin B12: Při nebo pod spodní hranicí referenčního rozmezí (může se znovu vyšetřit minimálně za 8 týdnů).
• Folát: <2,0 nanogramů (ng)/ml (<4,5 nanomolů (nmol)/l) (může se znovu vyšetřit minimálně za 4 týdny).
• Feritin: <100 ng/ml (<100 mikrogramů na litr).
• Saturace transferinu (TSAT): Mimo referenční rozsah.
• Kritéria související s kardiovaskulárním onemocněním
• Infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom: Během 8 týdnů před screeningem do 1. dne (randomizace).
• Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka: Během 8 týdnů před screeningem v týdnu -4 až do dne 1 (randomizace).
• Srdeční selhání: Srdeční selhání třídy III/IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), diagnostikovaným před screeningem v týdnu -4 do dne 1 (randomizace); Symptomatické selhání pravého srdce diagnostikované před screeningem v týdnu -4 až do dne 1 (randomizace).
• Hypertenze: Definovaná pomocí předdialýzních vitálních údajů (4. týden, 1. den) diastolického krevního tlaku (DBP) >100 milimetrů rtuti (mmHg) nebo systolického krevního tlaku (SBP) >170 mmHg.
• Trombotické onemocnění: Trombotické onemocnění v anamnéze (např. žilní trombóza, jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, nebo arteriální trombóza, jako je nově vzniklá nebo zhoršující se ischemie končetiny vyžadující zásah), kromě trombózy cévního přístupu, během 8 týdnů před týdnem -4 Screening do 1. dne (randomizace).
• Další kritéria související s onemocněním
• Oftalmologické onemocnění: Splnění všech vylučovacích kritérií souvisejících s oftalmologií, která byla stanovena při screeningové oftalmologické zkoušce.
• Zánětlivé onemocnění: Aktivní chronické zánětlivé onemocnění, které by mohlo ovlivnit erytropoézu (např. sklerodermie, systémový lupus erytematóza, revmatoidní artritida, celiakie) diagnostikované před 4. týdnem screeningu do 1. dne (randomizace).
• Hematologické onemocnění: Jakékoli hematologické onemocnění včetně těch, které postihují krevní destičky, bílé nebo červené krvinky (např. srpkovitá anémie, myelodysplastické syndromy, hematologická malignita, myelom, hemolytická anémie a talasémie), poruchy koagulace (např. antifosfolipidový syndrom, nedostatek proteinu C nebo S) nebo jakákoli jiná příčina anémie než onemocnění ledvin diagnostikované před screeningem v týdnu -4 do 1. dne (randomizace).
• Onemocnění jater: Současné onemocnění jater, známé jaterní nebo žlučové abnormality (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo prokázané při Screeningu abnormálních jaterních funkčních testů [alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) > 2,0 x horní hranice normální (ULN) nebo celkový bilirubin > 1,5 x ULN]; nebo jiné jaterní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího bránily subjektu v účasti ve studii. POZNÁMKA: Osoby s hepatitidou B nebo hepatitidou C jsou způsobilé, pokud nejsou splněny tyto výjimky.
• Velký chirurgický zákrok: Velký chirurgický zákrok (kromě operace cévního vstupu) během předchozích 8 týdnů, během fáze screeningu v týdnu -4 nebo plánovaný během studie.
• Transfuze: Krevní transfuze během předchozích 8 týdnů, během fáze screeningu v týdnu -4 nebo předpokládaná potřeba krevní transfuze během studie.
• GIT krvácení: Důkaz aktivně krvácejícího peptického, duodenálního nebo jícnového vředového onemocnění NEBO klinicky významného GIT krvácení během 8 týdnů před screeningem v týdnu -4 do 1. dne (randomizace).
• Akutní infekce: Klinické známky akutní infekce nebo infekce v anamnéze vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou terapii během 8 týdnů před screeningem v týdnu -4 do dne 1 (randomizace). POZNÁMKA: IV antibiotika jako profylaxe jsou povolena.
• Malignita: Subjekty s anamnézou malignity během předchozích 5 let, kteří podstupují léčbu rakoviny nebo kteří mají silnou rodinnou anamnézu rakoviny (např. familiární rakovinové poruchy); s výjimkou spinocelulárního nebo bazaliomu kůže, který byl definitivně léčen před screeningem v týdnu -4 do 1. dne (randomizace).
• Souběžná medikace a další kritéria související se zkoumaným přípravkem
• Závažné alergické reakce: Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo přecitlivělost na pomocné látky ve zkoušeném přípravku v anamnéze.
• Léky a doplňky: Užívání jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu nebo doplňků stravy, které jsou zakázány od screeningu v týdnu -4 až do následné návštěvy.
• Předchozí expozice zkoumanému produktu: Subjekt se účastnil klinické studie a obdržel experimentální hodnocený produkt během předchozích 30 dnů od screeningu v týdnu -4 do dne 1 (randomizace).
• Obecná zdravotní kritéria
• Jiné stavy: Jakýkoli jiný stav, klinická nebo laboratorní abnormalita nebo nález vyšetření, o kterém se zkoušející domnívá, že by subjekt vystavil nepřijatelnému riziku.
• Těhotenství nebo kojení: Těhotné ženy podle pozitivního testu na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru NEBO ženy, které kojí ve 4. týdnu screeningu nebo během studie.
• Další kritéria způsobilosti
• Kritéria způsobilosti laboratoře budou posouzena podle výsledků centrální laboratoře pro screeningové vzorky.
• Subjekty, které neuspějí ve screeningu, mohou být znovu vyšetřeny, jakmile se zkoušející domnívá, že by se mohli stát způsobilými. Jednotlivý subjekt však nesmí prověřovat více než dvakrát. Neexistuje žádná předem stanovená doba, po kterou musí zkoušející čekat na překontrolování dříve nezpůsobilého subjektu, kromě těch, kteří byli vyloučeni na Hgb nebo folát, kteří mohou provést rescreening pouze za 2, respektive 4 týdny, a těch, kteří byli vyloučeni na vitamín B12, kteří mohou rescreening za 8 týdnů