Evaluación de la relación dosis-respuesta, seguridad y eficacia de GSK1278863 en sujetos dependientes de hemodiálisis con anemia asociada a enfermedad renal crónica

Criterios de inclusión:

• - Los sujetos son elegibles si cumplen con todos los criterios de inclusión a continuación:
• Criterios generales
• Edad: >=18 años de edad. (Solo verificación de la semana -4)
• Género: Sujetos femeninos y masculinos. (Verificación de la semana -4 únicamente) Mujeres: si están en edad fértil, deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados, desde la selección hasta la finalización de la visita de seguimiento O si no están en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con un ligadura de trompas, histerectomía u ooforectomía; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea 23,0-116,3 Las unidades internacionales por litro (UI/L) y el estradiol <=10 picomol por litro (pmol/L) son confirmatorios]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo;
• Intervalo Q-T corregido para la frecuencia cardíaca (QTc): corrección de Bazett del intervalo QT (QTcB) <470 milisegundos (mseg) o QTcB <480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz de His. No existe un criterio de inclusión de QTc para un sujeto con un ritmo predominantemente estimulado.
• Criterios relacionados con la ERC
• Frecuencia de diálisis: en hemodiálisis (HD) de tres a cinco veces por semana durante al menos 4 semanas antes de la semana -4 de detección hasta la semana 4. NOTA: se permiten métodos combinados que incluyen hemofiltración (HF) o ultrafiltración (UF) con HD. Sin embargo, el tipo de diálisis (HD, hemodiafiltración (HDF) o UF) no debe cambiar durante el estudio.
• Adecuación de la diálisis: un aclaramiento del dializador de una sola piscina multiplicado por el tiempo del dializador dividido por el volumen de distribución de urea (Kt/Vurea) de >=1,2 basado en un valor histórico obtenido dentro del mes anterior para garantizar la idoneidad de la diálisis. Si Kt/Vurea no está disponible, entonces un promedio de los últimos 2 valores de la tasa de reducción de urea (URR) de al menos 65 %. NOTA: Solo necesita confirmación en la Semana -4.
• Hemoglobina: Hgb inicial de 9.0-11.5 g/dL (puede volver a examinarse en un mínimo de 2 semanas).
• Dosis estable de rhEPO: uso de la misma rhEPO (epoetinas o sus biosimilares, o darbepoetina) con dosis semanales totales que varían en no más del 50 % durante las 4 semanas anteriores a la Semana -4. En el día 1 (aleatorización), confirme que las dosis semanales totales variaron en no más del 50 % durante el período de selección.
• Terapia de reemplazo de hierro: los sujetos pueden recibir suplementos de hierro de mantenimiento estable por vía oral o IV (<=100 mg/semana). Si los sujetos reciben hierro por vía oral o intravenosa, las dosis deben ser estables durante las 4 semanas anteriores a la semana -4, durante la fase de selección y durante las primeras 4 semanas después de la aleatorización.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos no son elegibles si cumplen con alguno de los siguientes criterios de exclusión:
• Criterios relacionados con la ERC
• Modalidad de diálisis: cambio planificado de HD a diálisis peritoneal dentro del período de tiempo del estudio.
• Trasplante renal: Trasplante renal preventivo o programado.
• Dosis alta de rhEPO: Una dosis de epoetina de >=360 UI/Kg/Semana IV o >=250 UI/kg/semana subcutánea (SC) o dosis de darbepoetina de >=1,8 microgramos (µg)/Kg/Semana IV o SC dentro del 8 semanas anteriores hasta el día 1 (aleatorización).
• Uso de metoxipolietilenglicol epoetina beta en las 8 semanas anteriores hasta el día 1 (aleatorización).
• Criterios basados ​​en pruebas de laboratorio (solo verificación de la semana -4)
• Vitamina B12: en el límite inferior del rango de referencia o por debajo de este (puede volver a examinarse en un mínimo de 8 semanas).
• Folato: <2,0 nanogramos (ng)/mL (<4,5 nanomoles (nmol)/L) (puede volver a examinarse en un mínimo de 4 semanas).
• Ferritina: <100 ng/mL (<100 Microgramos por litro).
• Saturación de transferrina (TSAT): Fuera del rango de referencia.
• Criterios relacionados con enfermedades cardiovasculares
• Infarto de miocardio o síndrome coronario agudo: Dentro de las 8 semanas previas a la Selección hasta el Día 1 (aleatorización).
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio: dentro de las 8 semanas anteriores a la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca de clase III/IV, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), diagnosticada antes de la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización); Insuficiencia cardíaca derecha sintomática diagnosticada antes de la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Hipertensión: definida usando signos vitales previos a la diálisis (semana -4, día 1) de presión arterial diastólica (PAD) >100 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial sistólica (PAS) >170 mmHg.
• Enfermedad trombótica: antecedentes de enfermedad trombótica (p. ej., trombosis venosa, como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, o trombosis arterial, como isquemia de miembro de nueva aparición o empeoramiento que requiere intervención), excepto trombosis de acceso vascular, dentro de las 8 semanas anteriores a la Semana -4 Cribado hasta el día 1 (aleatorización).
• Otros criterios relacionados con la enfermedad
• Enfermedad oftalmológica: Cumplir con cualquier criterio de exclusión relacionado con la oftalmología determinado en el examen oftalmológico de detección.
• Enfermedad inflamatoria: enfermedad inflamatoria crónica activa que podría afectar la eritropoyesis (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celíaca) diagnosticada antes de la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Enfermedad hematológica: cualquier enfermedad hematológica, incluidas las que afectan a las plaquetas, los glóbulos blancos o rojos (p. anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos, cáncer hematológico, mieloma, anemia hemolítica y talasemia), trastornos de la coagulación (p. ej., síndrome antifosfolípido, deficiencia de proteína C o S) o cualquier otra causa de anemia distinta de la enfermedad renal diagnosticada antes de la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Enfermedad hepática: enfermedad hepática actual, anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) o pruebas de detección de pruebas de función hepática anormales [alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > 2,0 x límite superior de normal (LSN) o bilirrubina total > 1,5 x LSN]; u otras anomalías hepáticas que, en opinión del investigador, impedirían que el sujeto participara en el estudio. NOTA: Las personas con hepatitis B o hepatitis C son elegibles siempre que no se cumplan estas exclusiones.
• Cirugía mayor: Cirugía mayor (excluida la cirugía de acceso vascular) dentro de las 8 semanas anteriores, durante la fase de selección de la Semana -4 o planificada durante el estudio.
• Transfusión: transfusión de sangre en las 8 semanas anteriores, durante la fase de selección de la Semana -4 o una necesidad anticipada de transfusión de sangre durante el estudio.
• Sangrado GI: Evidencia de enfermedad de úlcera péptica, duodenal o esofágica con sangrado activo O sangrado GI clínicamente significativo dentro de las 8 semanas anteriores a la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Infección aguda: Evidencia clínica de infección aguda o historial de infección que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa (IV) dentro de las 8 semanas anteriores a la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización). NOTA: Se permiten antibióticos intravenosos como profilaxis.
• Malignidad: Sujetos con antecedentes de malignidad en los 5 años anteriores, que reciben tratamiento para el cáncer o que tienen antecedentes familiares importantes de cáncer (p. ej., trastornos oncológicos familiares); con la excepción del carcinoma de células escamosas o basocelular de la piel que haya sido tratado definitivamente antes de la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Medicación concomitante y otros criterios relacionados con el producto en investigación
• Reacciones alérgicas graves: Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación.
• Medicamentos y suplementos: Uso de cualquier medicamento recetado o sin receta o suplementos dietéticos que estén prohibidos desde la semana -4 de detección hasta la visita de seguimiento.
• Exposición previa al producto en investigación: el Sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación experimental dentro de los 30 días anteriores desde la semana -4 de detección hasta el día 1 (aleatorización).
• Criterios generales relacionados con la salud
• Otras condiciones: cualquier otra condición, anormalidad clínica o de laboratorio, o hallazgo de examen que el investigador considere que pondría al sujeto en un riesgo inaceptable.
• Embarazo o lactancia: mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero positiva O mujeres que están amamantando en la semana -4 de selección o durante el ensayo.
• Consideraciones sobre otros criterios de elegibilidad
• Los criterios de elegibilidad del laboratorio se evaluarán de acuerdo con los resultados del laboratorio central para las muestras de selección.
• Los sujetos que fallan en el examen pueden volver a ser examinados tan pronto como el investigador considere que pueden haber llegado a ser elegibles. Sin embargo, un sujeto individual no puede volver a evaluar más de dos veces. No hay una cantidad predeterminada de tiempo que el investigador deba esperar para volver a examinar a un sujeto que anteriormente no era elegible, excepto aquellos excluidos para Hgb o folato que solo pueden volver a examinarse en 2 y 4 semanas, respectivamente, y aquellos excluidos para vitamina B12 que pueden volver a examinarse en 8 semanas. semanas