Évaluation de la relation dose-réponse, de l'innocuité et de l'efficacité du GSK1278863 chez les sujets dépendants de l'hémodialyse atteints d'anémie associée à une maladie rénale chronique

Critère d'intégration:

• - Les sujets sont éligibles s'ils répondent à tous les critères d'inclusion ci-dessous :
• Critères généraux
• Âge : >=18 ans. (Vérification de la semaine -4 uniquement)
• Genre : Sujets féminins et masculins. (Vérification de la semaine -4 uniquement) Femmes : si elles sont en âge de procréer, elles doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées, du dépistage jusqu'à la fin de la visite de suivi OU sans potentiel de procréer défini comme les femmes pré-ménopausées avec un ligature des trompes, hystérectomie ou ovariectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) 23,0-116,3 Les unités internationales par litre (UI/L) et l'œstradiol <=10 picomole par litre (pmol/L) sont une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt du traitement et la prise de sang ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive ;
• Intervalle Q-T corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) : correction de Bazett de l'intervalle QT (QTcB) <470 millisecondes (msec) ou QTcB <480 msec chez les sujets présentant un bloc de branche. Il n'y a pas de critère d'inclusion QTc pour un sujet à rythme majoritairement stimulé.
• Critères liés à l'IRC
• Fréquence de dialyse : En hémodialyse (HD) trois à cinq fois par semaine pendant au moins 4 semaines avant la semaine -4 Dépistage jusqu'à la semaine 4. REMARQUE : Les méthodes combinées, y compris l'hémofiltration (HF) ou l'ultrafiltration (UF) avec HD sont autorisées. Cependant, le type de dialyse (HD, hémodiafiltration (HDF) ou UF) ne doit pas changer au cours de l'étude.
• Adéquation de la dialyse : une clairance du dialyseur à pool unique multipliée par le temps du dialyseur divisé par le volume de distribution de l'urée (Kt/Vurée) > = 1,2 sur la base d'une valeur historique obtenue au cours du mois précédent afin d'assurer l'adéquation de la dialyse. Si Kt/Vurée n'est pas disponible, alors une moyenne des 2 dernières valeurs du taux de réduction de l'urée (URR) d'au moins 65 %. REMARQUE : Ne doit être confirmé qu'à la semaine -4.
• Hémoglobine : Hb de base de 9,0 à 11,5 g/dL (peut être redépistée dans un minimum de 2 semaines).
• Dose stable de rhEPO : Utilisation de la même rhEPO (époétines ou leurs biosimilaires, ou darbépoétine) avec des doses hebdomadaires totales variant de 50 % maximum au cours des 4 semaines précédant la Semaine -4. Au jour 1 (randomisation), confirmez que les doses hebdomadaires totales n'ont pas varié de plus de 50 % pendant la période de dépistage.
• Thérapie de remplacement du fer : les sujets peuvent recevoir une supplémentation stable en fer par voie orale ou IV (<= 100 mg/semaine) d'entretien. Si les sujets reçoivent du fer par voie orale ou IV, les doses doivent être stables pendant les 4 semaines précédant la semaine -4, pendant la phase de sélection et pendant les 4 premières semaines après la randomisation.

Critère d'exclusion:

• Les sujets ne sont pas éligibles s'ils répondent à l'un des critères d'exclusion ci-dessous :
• Critères liés à l'IRC
• Modalité de dialyse : Passage prévu de la HD à la dialyse péritonéale au cours de la période d'étude.
• Greffe rénale : Greffe rénale préventive ou programmée.
• Dose élevée de rhEPO : une dose d'époétine >=360 UI/Kg/semaine IV ou >=250 UI/kg/semaine sous-cutanée (SC) ou une dose de darbépoétine >=1,8 microgramme (µg)/Kg/semaine IV ou SC dans le 8 semaines avant jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Utilisation de méthoxy polyéthylène glycol époétine bêta au cours des 8 semaines précédentes jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Critères basés sur des tests de laboratoire (vérification de la semaine -4 uniquement)
• Vitamine B12 : Au niveau ou en dessous de la limite inférieure de la plage de référence (peut redépister dans un minimum de 8 semaines).
• Folate : <2,0 nanogrammes (ng)/mL (<4,5 nanomoles (nmol)/L) (peut être redépisté dans un minimum de 4 semaines).
• Ferritine : <100 ng/mL (<100 microgrammes par litre).
• Saturation de la transferrine (TSAT) : En dehors de la plage de référence.
• Critères liés aux maladies cardiovasculaires
• Infarctus du myocarde ou syndrome coronarien aigu : dans les 8 semaines précédant le dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire : dans les 8 semaines précédant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Insuffisance cardiaque : Insuffisance cardiaque de classe III/IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) diagnostiquée avant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation) ; Insuffisance cardiaque droite symptomatique diagnostiquée avant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Hypertension : définie à l'aide des signes vitaux pré-dialyse (semaine -4, jour 1) de la pression artérielle diastolique (PAD) > 100 millimètres de mercure (mmHg) ou de la pression artérielle systolique (PAS) > 170 mmHg.
• Maladie thrombotique : antécédents de maladie thrombotique (par exemple, thrombose veineuse telle qu'une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou thrombose artérielle telle qu'une nouvelle apparition ou une aggravation de l'ischémie des membres nécessitant une intervention), à l'exception de la thrombose de l'accès vasculaire, dans les 8 semaines précédant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Autres critères liés à la maladie
• Maladie ophtalmologique : Répondre à tous les critères d'exclusion liés à l'ophtalmologie déterminés lors de l'examen ophtalmologique de dépistage.
• Maladie inflammatoire : maladie inflammatoire chronique active pouvant avoir un impact sur l'érythropoïèse (par exemple, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie coeliaque) diagnostiquée avant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Maladie hématologique : Toute maladie hématologique, y compris celles affectant les plaquettes, les globules blancs ou rouges (par ex. anémie falciforme, syndromes myélodysplasiques, hémopathies malignes, myélome, anémie hémolytique et thalassémie), troubles de la coagulation (par exemple, syndrome des antiphospholipides, déficit en protéine C ou S) ou toute autre cause d'anémie autre qu'une maladie rénale diagnostiquée avant la semaine -4 jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Maladie hépatique : maladie hépatique actuelle, anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou preuve au dépistage d'anomalies des tests de la fonction hépatique [alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2,0 x la limite supérieure de normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5 x LSN] ; ou d'autres anomalies hépatiques qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le sujet de participer à l'étude. REMARQUE : Les personnes atteintes d'hépatite B ou d'hépatite C sont éligibles à condition que ces exclusions ne soient pas respectées.
• Chirurgie majeure : Chirurgie majeure (à l'exclusion de la chirurgie d'accès vasculaire) au cours des 8 semaines précédentes, pendant la phase de dépistage de la semaine -4 ou planifiée pendant l'étude.
• Transfusion : Transfusion sanguine au cours des 8 semaines précédentes, pendant la phase de dépistage de la semaine -4 ou un besoin anticipé de transfusion sanguine pendant l'étude.
• Saignement gastro-intestinal : Preuve d'un ulcère peptique, duodénal ou œsophagien hémorragique actif OU saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 8 semaines précédant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Infection aiguë : Preuve clinique d'infection aiguë ou antécédents d'infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse (IV) dans les 8 semaines précédant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation). REMARQUE : Les antibiotiques IV comme prophylaxie sont autorisés.
• Malignité : sujets ayant des antécédents de malignité au cours des 5 années précédentes, qui reçoivent un traitement contre le cancer ou qui ont de forts antécédents familiaux de cancer (par exemple, des troubles cancéreux familiaux ); à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau qui a été définitivement traité avant la semaine -4 Dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Médicaments concomitants et autres critères liés au produit expérimental
• Réactions allergiques sévères : Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou d'hypersensibilité aux excipients du produit expérimental.
• Médicaments et suppléments : Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre ou complément alimentaire interdit à partir de la semaine -4 du dépistage jusqu'à la visite de suivi.
• Exposition antérieure à un produit expérimental : le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental expérimental au cours des 30 jours précédents, de la semaine 4 au dépistage jusqu'au jour 1 (randomisation).
• Critères généraux liés à la santé
• Autres conditions : Toute autre condition, anomalie clinique ou de laboratoire, ou résultat d'examen que l'investigateur considère comme susceptible d'exposer le sujet à un risque inacceptable.
• Grossesse ou allaitement : femmes enceintes déterminées par un test sérique positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) OU femmes qui allaitent à la semaine -4 du dépistage ou pendant l'essai.
• Autres considérations relatives aux critères d'admissibilité
• Les critères d'éligibilité du laboratoire seront évalués en fonction des résultats du laboratoire central pour les échantillons de dépistage.
• Les sujets qui échouent au dépistage peuvent être redépistés dès que l'investigateur estime qu'ils sont devenus éligibles. Cependant, un sujet individuel ne peut pas redépister plus de deux fois. Il n'y a pas de temps prédéterminé que l'investigateur doit attendre pour redépister un sujet précédemment inéligible, à l'exception de ceux exclus pour l'Hb ou le folate qui ne peuvent redépister que dans 2 et 4 semaines, respectivement, et ceux exclus pour la vitamine B12 qui peuvent redépister dans 8 semaines