Avaliação da relação dose-resposta, segurança e eficácia de GSK1278863 em indivíduos dependentes de hemodiálise com anemia associada à doença renal crônica

Critério de inclusão:

• - Os indivíduos são elegíveis se atenderem a todos os critérios de inclusão abaixo:
• Critérios gerais
• Idade: >=18 anos de idade. (Apenas verificação da Semana -4)
• Gênero: Sujeitos femininos e masculinos. (Apenas verificação da semana -4) Mulheres: se com potencial para engravidar, devem concordar em usar um dos métodos anticoncepcionais aprovados, desde a triagem até a conclusão da visita de acompanhamento OU sem potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com um histórico documentado laqueadura tubária, histerectomia ou ooforectomia; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo 23,0-116,3 Unidades internacionais por litro (UI/L) e estradiol <=10 picomole por litro (pmol/L) é confirmatório]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos aprovados se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 semanas devem decorrer entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo;
• Intervalo Q-T corrigido para frequência cardíaca (QTc): Correção de Bazett do intervalo QT (QTcB) <470 milissegundos (mseg) ou QTcB <480 mseg em indivíduos com bloqueio de ramo. Não há critério de inclusão do QTc para um indivíduo com ritmo predominantemente estimulado.
• Critérios relacionados à DRC
• Frequência da diálise: Em hemodiálise (HD) três a cinco vezes por semana durante pelo menos 4 semanas antes da Triagem da Semana -4 até a Semana 4. NOTA: Métodos combinados incluindo hemofiltração (HF) ou ultrafiltração (UF) com HD são permitidos. No entanto, o tipo de diálise (HD, hemodiafiltração (HDF) ou UF) não deve mudar durante o estudo.
• Adequação da diálise: A depuração do dialisador de pool único multiplicada pelo tempo do dialisador dividido pelo volume de distribuição de ureia (Kt/Vuréia) de >=1,2 com base em um valor histórico obtido no mês anterior para garantir a adequação da diálise. Se Kt/Vurea não estiver disponível, então uma média dos últimos 2 valores da taxa de redução de ureia (URR) de pelo menos 65%. NOTA: Só precisa de confirmação na Semana -4.
• Hemoglobina: Hgb basal de 9,0-11,5 g/dL (pode ser reavaliado em no mínimo 2 semanas).
• Dose estável de rhEPO: Usando a mesma rhEPO (epoetinas ou seus biossimilares, ou darbepoetina) com doses semanais totais variando não mais que 50% durante as 4 semanas anteriores à Semana -4. No Dia 1 (randomização), confirme que as doses semanais totais variaram não mais que 50% durante o período de triagem.
• Terapia de reposição de ferro: Os indivíduos podem estar em manutenção estável oral ou suplementação de ferro IV (<=100 mg/semana). Se os indivíduos estiverem recebendo ferro oral ou IV, as doses devem ser estáveis ​​nas 4 semanas anteriores à Semana -4, durante a fase de triagem e nas primeiras 4 semanas após a randomização.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos não são elegíveis se atenderem a qualquer um dos critérios de exclusão abaixo:
• Critérios relacionados à DRC
• Modalidade de diálise: Mudança planejada de HD para diálise peritoneal dentro do período do estudo.
• Transplante renal: Transplante renal preventivo ou programado.
• Dose alta de rhEPO: uma dose de epoetina de >=360 UI/Kg/Semana IV ou >=250 UI/kg/semana subcutânea (SC) ou dose de darbepoetina de >=1,8 micrograma (µg)/Kg/Semana IV ou SC dentro da 8 semanas anteriores até o Dia 1 (randomização).
• Uso de metoxi polietilenoglicol epoetina beta nas 8 semanas anteriores até o Dia 1 (randomização).
• Critérios baseados em testes de laboratório (apenas verificação da Semana -4)
• Vitamina B12: No limite inferior do intervalo de referência ou abaixo dele (pode ser reavaliado em no mínimo 8 semanas).
• Folato: <2,0 nanograma (ng)/mL (<4,5 nanomole (nmol)/L) (pode ser rastreado novamente em no mínimo 4 semanas).
• Ferritina: <100 ng/ml (<100 microgramas por litro).
• Saturação da transferrina (TSAT): Fora do intervalo de referência.
• Critérios relacionados a doenças cardiovasculares
• Infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda: Nas 8 semanas anteriores à Triagem até o Dia 1 (randomização).
• AVC ou ataque isquêmico transitório: Nas 8 semanas anteriores à Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Insuficiência cardíaca: Insuficiência cardíaca Classe III/IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) diagnosticado antes da Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização); Insuficiência cardíaca direita sintomática diagnosticada antes da Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Hipertensão: Definida usando sinais vitais pré-diálise (Semana -4, Dia 1) de pressão arterial diastólica (PAD) > 100 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial sistólica (PAS) > 170 mmHg.
• Doença trombótica: História de doença trombótica (por exemplo, trombose venosa, como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ou trombose arterial, como novo aparecimento ou agravamento de isquemia do membro que requer intervenção), exceto trombose de acesso vascular, nas 8 semanas anteriores à Semana -4 Triagem até o Dia 1 (randomização).
• Outros critérios relacionados à doença
• Doença oftalmológica: Atender a qualquer critério de exclusão oftalmológico determinado no exame oftalmológico de triagem.
• Doença inflamatória: doença inflamatória crônica ativa que pode afetar a eritropoiese (por exemplo, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença celíaca) diagnosticada antes da triagem da semana -4 até o dia 1 (randomização).
• Doença hematológica: Qualquer doença hematológica, incluindo as que afetam as plaquetas, glóbulos brancos ou vermelhos (p. anemia falciforme, síndromes mielodisplásicas, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica e talassemia), distúrbios de coagulação (por exemplo, síndrome antifosfolípide, deficiência de proteína C ou S) ou qualquer outra causa de anemia que não seja doença renal diagnosticada antes da triagem da semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Doença hepática: doença hepática atual, anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou evidência na triagem de testes de função hepática anormais [alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) > 2,0 x limite superior de normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN]; ou outras anormalidades hepáticas que, na opinião do investigador, impediriam a participação do sujeito no estudo. NOTA: Aqueles com hepatite B ou hepatite C são elegíveis, desde que essas exclusões não sejam atendidas.
• Cirurgia de grande porte: cirurgia de grande porte (excluindo cirurgia de acesso vascular) nas 8 semanas anteriores, durante a fase de triagem da Semana -4 ou planejada durante o estudo.
• Transfusão: transfusão de sangue nas 8 semanas anteriores, durante a fase de triagem da Semana -4 ou uma necessidade antecipada de transfusão de sangue durante o estudo.
• Sangramento GI: Evidência de úlcera péptica, duodenal ou esofágica com sangramento ativo OU sangramento GI clinicamente significativo nas 8 semanas anteriores à Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Infecção aguda: evidência clínica de infecção aguda ou histórico de infecção que requer antibioticoterapia intravenosa (IV) nas 8 semanas anteriores à triagem da semana -4 até o dia 1 (randomização). NOTA: São permitidos antibióticos IV como profilaxia.
• Malignidade: Indivíduos com histórico de malignidade nos últimos 5 anos, que receberam tratamento para câncer ou que têm um forte histórico familiar de câncer (por exemplo, distúrbios familiares de câncer); com exceção de células escamosas ou carcinoma basocelular da pele que foi definitivamente tratado antes da Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Medicação concomitante e outros critérios relacionados ao produto experimental
• Reações alérgicas graves: história de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade aos excipientes do produto experimental.
• Drogas e suplementos: Uso de quaisquer drogas prescritas ou não prescritas ou suplementos dietéticos que são proibidos da Triagem da Semana -4 até a Visita de Acompanhamento.
• Exposição prévia ao produto experimental: O Sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental experimental nos 30 dias anteriores da Triagem da Semana -4 até o Dia 1 (randomização).
• Critérios gerais relacionados à saúde
• Outras Condições: Qualquer outra condição, anormalidade clínica ou laboratorial ou achado de exame que o Investigador considere que colocaria o sujeito em risco inaceitável.
• Gravidez ou lactação: mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro OU mulheres que estão amamentando na triagem da semana -4 ou durante o estudo.
• Outras Considerações sobre os Critérios de Elegibilidade
• Os critérios de elegibilidade do laboratório serão avaliados de acordo com os resultados do laboratório central para as amostras de triagem.
• Os indivíduos que falham na triagem podem ser reavaliados assim que o investigador achar que eles podem ter se tornado elegíveis. No entanto, um sujeito individual não pode reavaliar mais de duas vezes. Não há um período de tempo predeterminado que o investigador precise esperar para reavaliar um indivíduo anteriormente inelegível, exceto aqueles excluídos para Hgb ou folato que só podem reavaliar em 2 e 4 semanas, respectivamente, e aqueles excluídos para vitamina B12 que podem reavaliar em 8 semanas