Ocena zależności dawka-odpowiedź, bezpieczeństwa i skuteczności GSK1278863 u pacjentów poddawanych hemodializie z niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek

Kryteria przyjęcia:

• - Uczestnicy kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia:
• Kryteria ogólne
• Wiek: >=18 lat. (Tylko weryfikacja w 4. tygodniu)
• Płeć: Kobiety i mężczyźni. (Tylko weryfikacja w 4. tygodniu) Kobiety: jeśli są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z zatwierdzonych metod antykoncepcji od badania przesiewowego do zakończenia wizyty kontrolnej LUB niemogące zajść w ciążę, zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązanie jajowodów, histerektomia lub wycięcie jajników; lub postmenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym podaniem hormonu folikulotropowego (FSH) 23,0-116,3 Jednostki międzynarodowe na litr (j.m./l) i estradiol <=10 pikomoli na litr (pmol/l) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ), których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z zatwierdzonych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między zakończeniem leczenia a pobraniem krwi muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji;
• Odstęp Q-T skorygowany dla częstości akcji serca (QTc): Korekta odstępu QT wg Bazetta (QTcB) <470 milisekund (ms) lub QTcB <480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa. Nie ma kryterium włączenia odstępu QTc dla pacjenta z rytmem w przeważającej mierze przyspieszonym.
• Kryteria związane z CKD
• Częstotliwość dializ: Podczas hemodializy (HD) trzy do pięciu razy w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do tygodnia 4. UWAGA: Dozwolone są metody łączone, w tym hemofiltracja (HF) lub ultrafiltracja (UF) z HD. Jednak rodzaj dializy (HD, hemodiafiltracja (HDF) lub UF) nie powinien zmieniać się w trakcie badania.
• Adekwatność dializy: Klirens dializatora z pojedynczej puli pomnożony przez czas dializatora podzielony przez objętość dystrybucji mocznika (Kt/Vurea) >=1,2 na podstawie wartości historycznej uzyskanej w ciągu poprzedniego miesiąca w celu zapewnienia adekwatności dializy. Jeśli Kt/Vurea nie jest dostępne, to średnia z ostatnich 2 wartości wskaźnika redukcji mocznika (URR) wynosi co najmniej 65%. UWAGA: Wymaga potwierdzenia tylko w 4. tygodniu.
• Hemoglobina: Wyjściowe stężenie Hgb 9,0-11,5 g/dl (może być ponownie zbadane za co najmniej 2 tygodnie).
• Stabilna dawka rhEPO: Stosowanie tej samej rhEPO (epoetyny lub ich leki biopodobne lub darbepoetyna) z całkowitymi tygodniowymi dawkami różniącymi się o nie więcej niż 50% w ciągu 4 tygodni poprzedzających Tydzień -4. W Dniu 1 (randomizacja) potwierdź, że całkowite dawki tygodniowe różniły się o nie więcej niż 50% w okresie przesiewowym.
• Terapia zastępcza żelazem: pacjenci mogą otrzymywać stabilną podtrzymującą doustną lub dożylną (<=100 mg/tydzień) suplementację żelaza. Jeśli pacjenci otrzymują żelazo doustnie lub dożylnie, dawki muszą być stabilne przez 4 tygodnie przed tygodniem -4, podczas fazy przesiewowej i przez pierwsze 4 tygodnie po randomizacji.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy nie kwalifikują się, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:
• Kryteria związane z CKD
• Metoda dializy: Planowana zmiana z HD na dializę otrzewnową w okresie objętym badaniem.
• Przeszczep nerki: zapobiegawczy lub zaplanowany przeszczep nerki.
• Wysoka dawka rhEPO: Dawka epoetyny >=360 j.m./kg/tydzień dożylnie lub >=250 j.m./kg/tydzień podskórnie (sc) lub dawka darbepoetyny >=1,8 mikrograma (µg)/kg/tydzień przed 8 tygodniami do Dnia 1 (randomizacja).
• Stosowanie glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w ciągu ostatnich 8 tygodni do dnia 1. (randomizacja).
• Kryteria oparte na testach laboratoryjnych (tylko weryfikacja w 4. tygodniu)
• Witamina B12: Na poziomie lub poniżej dolnej granicy zakresu referencyjnego (może zostać ponownie przebadana w ciągu co najmniej 8 tygodni).
• Kwas foliowy: <2,0 nanograma (ng)/ml (<4,5 nanomola (nmola)/l) (może zostać ponownie przebadany w ciągu co najmniej 4 tygodni).
• Ferrytyna: <100 ng/ml (<100 mikrogramów na litr).
• Nasycenie transferyną (TSAT): poza zakresem odniesienia.
• Kryteria związane z chorobami układu krążenia
• Zawał mięśnia sercowego lub ostry zespół wieńcowy: w ciągu 8 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe do dnia 1. (randomizacja).
• Udar lub przemijający napad niedokrwienny: w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do dnia 1. (randomizacja).
• Niewydolność serca: niewydolność serca klasy III/IV, zdefiniowana przez system klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA), zdiagnozowana przed badaniem przesiewowym w 4. tygodniu do 1. dnia (randomizacja); Objawowa prawokomorowa niewydolność serca zdiagnozowana przed tygodniem -4 Badanie przesiewowe do dnia 1 (randomizacja).
• Nadciśnienie: Zdefiniowane na podstawie parametrów życiowych przed dializą (tydzień -4, dzień 1) rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) >100 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub skurczowego ciśnienia krwi (SBP) >170 mmHg.
• Choroba zakrzepowa: Choroba zakrzepowa w wywiadzie (np. zakrzepica żylna, taka jak zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, lub zakrzepica tętnicza, taka jak nowe wystąpienie lub nasilenie niedokrwienia kończyn wymagające interwencji), z wyjątkiem zakrzepicy dostępu naczyniowego, w ciągu 8 tygodni przed tygodniem -4 Badanie przesiewowe do dnia 1 (randomizacja).
• Inne kryteria związane z chorobą
• Choroba okulistyczna: Spełnienie wszelkich kryteriów wykluczenia związanych z okulistyką, określonych podczas przesiewowego badania okulistycznego.
• Choroba zapalna: Czynna przewlekła choroba zapalna, która może wpływać na erytropoezę (np. twardzina skóry, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, celiakia) zdiagnozowana przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do dnia 1 (randomizacja).
• Choroba hematologiczna: każda choroba hematologiczna, w tym choroba dotycząca płytek krwi, krwinek białych lub czerwonych (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zespoły mielodysplastyczne, nowotwór układu krwiotwórczego, szpiczak, niedokrwistość hemolityczna i talasemia), zaburzenia krzepnięcia (np. do dnia 1 (randomizacja).
• Choroba wątroby: Obecna choroba wątroby, stwierdzone zaburzenia czynności wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych) lub potwierdzone podczas badań przesiewowych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby [transaminaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,0 x górna granica norma (GGN) lub bilirubina całkowita > 1,5 x GGN]; lub inne nieprawidłowości w wątrobie, które w opinii badacza wykluczają uczestnika z udziału w badaniu. UWAGA: Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się pod warunkiem, że te wyłączenia nie są spełnione.
• Poważna operacja: Poważna operacja (z wyłączeniem chirurgii dostępu naczyniowego) przeprowadzona w ciągu ostatnich 8 tygodni, podczas fazy przesiewowej tygodnia -4 lub planowana podczas badania.
• Transfuzja: transfuzja krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni, podczas fazy przesiewowej tygodnia -4 lub przewidywana potrzeba transfuzji krwi podczas badania.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego: Dowody aktywnego krwawienia z choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy lub przełyku LUB istotne klinicznie krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do dnia 1 (randomizacja).
• Ostra infekcja: Kliniczne dowody ostrej infekcji lub przebytej infekcji wymagającej antybiotykoterapii dożylnej (IV) w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do dnia 1. (randomizacja). UWAGA: Antybiotyki dożylne jako profilaktyka są dozwolone.
• Nowotwory złośliwe: Pacjenci z historią nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, którzy otrzymują leczenie raka lub którzy mają silną historię raka w rodzinie (np. rodzinne choroby nowotworowe); z wyjątkiem raka kolczystokomórkowego lub podstawnokomórkowego skóry, który został ostatecznie wyleczony przed badaniem przesiewowym w tygodniu -4 do dnia 1 (randomizacja).
• Leki towarzyszące i inne kryteria związane z badanym produktem
• Ciężkie reakcje alergiczne: Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze w badanym produkcie.
• Leki i suplementy: Stosowanie wszelkich leków na receptę lub bez recepty lub suplementów diety, które są zabronione od badania przesiewowego w 4. tygodniu do wizyty kontrolnej.
• Wcześniejsza ekspozycja na badany produkt: Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał eksperymentalny badany produkt w ciągu ostatnich 30 dni od 4. tygodnia badania przesiewowego do 1. dnia (randomizacja).
• Ogólne kryteria zdrowotne
• Inne stany: każdy inny stan, nieprawidłowość kliniczna lub laboratoryjna lub wynik badania, który zdaniem badacza naraziłby badanego na niedopuszczalne ryzyko.
• Ciąża lub laktacja: Kobiety w ciąży na podstawie dodatniego wyniku testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy LUB kobiety karmiące w 4. tygodniu badania przesiewowego lub w trakcie badania.
• Inne kwestie dotyczące kryteriów kwalifikowalności
• Kryteria kwalifikowalności laboratorium zostaną ocenione zgodnie z wynikami laboratorium centralnego dla próbek przesiewowych.
• Pacjenci, którzy nie przejdą testu przesiewowego, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, gdy tylko badacz uzna, że ​​mogli się kwalifikować. Jednak pojedyncza osoba nie może ponownie prześwietlać więcej niż dwa razy. Nie ma z góry określonej ilości czasu, jaki badacz musi czekać na ponowne badanie przesiewowe osoby wcześniej niekwalifikującej się, z wyjątkiem osób wykluczonych pod kątem Hgb lub kwasu foliowego, którzy mogą ponownie przebadać odpowiednio po 2 i 4 tygodniach, oraz tych wykluczonych pod kątem witaminy B12, którzy mogą ponownie przebadać w ciągu 8 tygodnie