P. Knowlesi Zkouška Artemether-lumefantrin vs Chloroquin (CAN KNOW)

Přirozeně získané infekce Plasmodium knowlesi, pátá lidská malárie, rostou [1]. Od roku 2004 byly hlášeny rostoucí počty případů od rezidentů a vracejících se cestujících převážně z Malajsie a dalších zemí jihovýchodní Asie včetně Thajska, Vietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonésie a Filipín [2–8]. Případy se shodují s geografickou distribucí jeho přirozených opičích hostitelů (makaků dlouhoocasých a makaků s prasečími ocasy) a vektoru komárů skupiny Anopheles leucosphyrus [9, 10], přičemž potenciální přenos z člověka na člověka není znám. Východní Malajsie se zdá být epicentrem, v roce 2009 bylo hlášeno přibližně 1 400 lidských monoinfekcí P. knowlesi potvrzených PCR, což představuje 41 % z celkového počtu 2 189 případů malárie v Sarawaku [11] a 343 případů z vybraných vzorků odeslaných do státní referenční laboratoře Sabah. [12]. P. knowlesi je nyní také nejčastější příčinou malárie v různých kontrastních oblastech, včetně 70 % případů malárie v silně zalesněné oblasti Kapit v Sarawaku [1, 13], 63 % vzorků z vnitřní části Sabahu [14] ] a v 87 % případů malárie v odlesněné pobřežní oblasti Kudat v Sabah, kde je také hlavní příčinou malárie u dětí [15].

Navzdory nárůstu hlášené incidence, potíže s mikroskopickou diagnózou a nedostatek studií epidemiologického dozoru založených na PCR v celé jihovýchodní Asii znamenají, že skutečná zátěž nemocí je podceňována. P. knowlesi je mikroskopicky chybně identifikován jako P . falciparum a P. malariae kvůli morfologickým podobnostem v časných trofozoitech, respektive pozdních trofozoitech a schizontech, přičemž studie ukazují až 80 % P. malariae [16–19] a 7–12 % P. falciparum [1 , 16] v této oblasti jsou ve skutečnosti P. knowlesi, když byly definitivně vyhodnoceny pomocí PCR. Špatná diagnóza se týká léčebných důsledků, protože na rozdíl od P. malariae má knowlesi malárie rychlou 24hodinovou replikaci a může způsobit hyperparazitémii, závažné komplikace a fatální následky [13, 17, 18], zatímco neúmyslné použití chlorochinu pro široce chlorochin- rezistentní P. falciparum může mít také fatální následky.

Přirozeně získané infekce Plasmodium knowlesi, pátá lidská malárie, rostou [1]. Od roku 2004 byly hlášeny rostoucí počty případů od rezidentů a vracejících se cestujících převážně z Malajsie a dalších zemí jihovýchodní Asie včetně Thajska, Vietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonésie a Filipín [2–8]. Případy se shodují s geografickou distribucí jeho přirozených opičích hostitelů (makaků dlouhoocasých a makaků s prasečími ocasy) a vektoru komárů skupiny Anopheles leucosphyrus [9, 10], přičemž potenciální přenos z člověka na člověka není znám. Východní Malajsie se zdá být epicentrem, v roce 2009 bylo hlášeno přibližně 1 400 lidských monoinfekcí P. knowlesi potvrzených PCR, což představuje 41 % z celkového počtu 2 189 případů malárie v Sarawaku [11] a 343 případů z vybraných vzorků odeslaných do státní referenční laboratoře Sabah. [12]. P. knowlesi je nyní také nejčastější příčinou malárie v různých kontrastních oblastech, včetně 70 % případů malárie v silně zalesněné oblasti Kapit v Sarawaku [1, 13], 63 % vzorků z vnitřní části Sabahu [14] ] a v 87 % případů malárie v odlesněné pobřežní oblasti Kudat v Sabah, kde je také hlavní příčinou malárie u dětí [15].

Navzdory nárůstu hlášené incidence, potíže s mikroskopickou diagnózou a nedostatek studií epidemiologického dozoru založených na PCR v celé jihovýchodní Asii znamenají, že skutečná zátěž nemocí je podceňována. P. knowlesi je mikroskopicky chybně identifikován jako P . falciparum a P. malariae kvůli morfologickým podobnostem v časných trofozoitech, respektive pozdních trofozoitech a schizontech, přičemž studie ukazují až 80 % P. malariae [16–19] a 7–12 % P. falciparum [1 , 16] v této oblasti jsou ve skutečnosti P. knowlesi, když byly definitivně vyhodnoceny pomocí PCR. Současné rychlé diagnostické testy (RDT) na malárii dokážou odlišit falciparum Současné rychlé diagnostické testy (RDT) na malárii mohou odlišit falciparum od jiných druhů Plasmodium s citlivostí až 99 % při počtech parazitů > 1000/μl [20], ale znalost specifický antigen nebyl vyvinut a současné panely protilátek nejsou schopny rozlišit mezi P. knowlesi a jinými smíšenými Plasmodium spp. infekce [21]. Špatná diagnóza se týká léčebných důsledků, protože na rozdíl od P. malariae má knowlesi malárie rychlou 24hodinovou replikaci a může způsobit hyperparazitémii, závažné komplikace a fatální následky [13, 17, 18], zatímco neúmyslné použití chlorochinu pro široce chlorochin- rezistentní P. falciparum může mít také fatální následky.

Artemether-lumefantrin (A-L) je běžný a široce dostupný ACT a spolu s artesunátem-meflochinem (AS-MQ) je jednou z pouhých 2 možností první linie doporučených WHO pro léčbu nekomplikované infekce P.falciparum, které jsou registrovány v Malajsii a vyrobené podle mezinárodních norem správné výrobní praxe (GMP). ACT jsou současným základem snah o eradikaci malárie 28 s mechanismem účinku, který vede jak k rychlému snížení hmotnosti parazitů, tak k vyřešení klinických příznaků, zatímco dlouhodobě působící složka eliminuje reziduální parazity a oddaluje vývoj de novo rezistence 29,30 .

Počáteční hlášené použití A-L u knowlesi malárie pocházelo z naší retrospektivní studie v terciární referenční nemocnici v Sabah, kde byl malý vzorek 8 z 34 pacientů s PCR potvrzenou nekomplikovanou infekcí P.knowlesi léčen perorálním artemether-lumefantrinem. Střední doba vymizení mikroskopických parazitů byla 1 den (rozmezí 0–3), což bylo výrazně rychlejší než u pacientů, kteří dostávali chlorochin (medián 2,5 dne, rozmezí 1–3), což také vedlo k menšímu počtu dní hospitalizace a souvisejícím nákladům ve zdravotnictví. Podíl zbývajících parazitemických v den 1 byl 33 % 16. Naše následná prospektivní studie na stejném místě zdokumentovala 109 pacientů s knowlesi malárií úspěšně léčených A-L, aniž by byla identifikována žádná recidiva. Nepublikovaná data z této studie ukázala, že ze zařazených pacientů s nekomplikovanou malárií P. knowlesi 51 dostávalo A-L monoterapii s mediánem doby vymizení parazita 2 dny31.

Kromě AS-MQ je vyžadováno hodnocení A-L, protože existuje řada farmakokinetických a farmakodynamických rozdílů, které mohou ovlivnit klinické výsledky. Na rozdíl od AS-MQ vyžaduje adekvátní perorální absorpce A-L současné podávání s tučnými jídly s dávkováním dvakrát denně28. Déle působící partnerský lék v A-L je lumefantrin, který má poločas rozpadu 3 dny ve srovnání s meflochinem v AS-MQ, který je 21 dní. Proto mohou existovat rozdíly v recidivě P. knowlesi 28. nebo 42. den jako doba sledování doporučená WHO pro studie monitorování antimalarické účinnosti 32.

Po retrospektivním přehledu pacientů z Kapit Hospital v Sarawaku v roce 2004 se původně předpokládalo, že chlorochin s primachinem mají příznivé léčebné výsledky pro nekomplikované lidské infekce P. knowlesi 15. Po této jediné prospektivní observační studii provedené na stejném místě v letech 2006-7 byl podáván chlorochin jako celková základní dávka 25 mg/kg a primachin jako gametocidní činidlo 73 pacientům s nekomplikovanou PCR-potvrzenou malárií P. knowlesi, s výsledky ukazujícími medián clearance horečky 26 hodin, průměrná doba k 50% a 90% mikroskopické clearance parazitů 3,1 a 10,3 hodiny a střední doba clearance upravená pomocí PCR 3 dny. Podíl zbývajících parazitemických v den 1 byl 55 %. Žádný z 60 pacientů, kteří dokončili 28denní sledování, neprokázal žádné známky rezistence, reinfekce nebo recrudescence 25.