P. Knowlesi Prova di artemetere-lumefantrina vs clorochina (CAN KNOW)

Le infezioni acquisite naturalmente da Plasmodium knowlesi, la quinta malaria umana, sono in aumento [1]. Dal 2004 è stato segnalato un numero crescente di casi da residenti e viaggiatori di ritorno prevalentemente dalla Malesia e da altri paesi del sud-est asiatico tra cui Thailandia, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia e Filippine [2-8]. I casi coincidono con la distribuzione geografica dei suoi ospiti scimmieschi naturali (macachi dalla coda lunga e dalla coda di maiale) e vettore zanzara del gruppo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con potenziale trasmissione da uomo a uomo sconosciuta. La Malesia orientale sembra essere l'epicentro, con circa 1400 mono-infezioni umane da P. knowlesi confermate dalla PCR segnalate nel 2009, comprendenti il ​​41% dei 2.189 casi totali di malaria nel Sarawak [11] e 343 casi provenienti da campioni selezionati inviati al Laboratorio di riferimento statale di Sabah [12]. P. knowlesi è ora anche la causa più comune di malaria in diverse regioni contrastanti, tra cui il 70% dei ricoveri per malaria nell'area densamente boscosa di Kapit nel Sarawak [1, 13], il 63% dei campioni dalla divisione interna del Sabah [14 ], e nell'87% dei ricoveri per malaria nell'area costiera disboscata di Kudat in Sabah, dove è anche la principale causa di malaria nei bambini [15].

Nonostante l'aumento dell'incidenza segnalata, le difficoltà con la diagnosi microscopica e la mancanza di studi di sorveglianza epidemiologica basati sulla PCR in tutto il sud-est asiatico significano che il vero carico della malattia è sottostimato. P. knowlesi è microscopicamente identificato erroneamente come P . falciparum e P. malariae a causa delle somiglianze morfologiche rispettivamente nelle fasi di vita del primo trofozoite, del tardo trofozoite e dello schizonte, con studi che mostrano fino all'80% di P. malariae [16-19] e il 7-12% di P. falciparum [1 , 16] in questa regione sono in realtà P. knowlesi quando definitivamente valutati con PCR. La diagnosi errata ha implicazioni terapeutiche preoccupanti, poiché a differenza di P. malariae, la knowlesi malaria ha un rapido tasso di replicazione di 24 ore e può causare iperparassitemia, gravi complicazioni ed esiti fatali [13, 17, 18], mentre l'uso involontario di clorochina per ampiamente clorochina- resistente P. falciparum può anche avere conseguenze fatali.

Le infezioni acquisite naturalmente da Plasmodium knowlesi, la quinta malaria umana, sono in aumento [1]. Dal 2004 è stato segnalato un numero crescente di casi da residenti e viaggiatori di ritorno prevalentemente dalla Malesia e da altri paesi del sud-est asiatico tra cui Thailandia, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia e Filippine [2-8]. I casi coincidono con la distribuzione geografica dei suoi ospiti scimmieschi naturali (macachi dalla coda lunga e dalla coda di maiale) e vettore zanzara del gruppo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con potenziale trasmissione da uomo a uomo sconosciuta. La Malesia orientale sembra essere l'epicentro, con circa 1400 mono-infezioni umane da P. knowlesi confermate dalla PCR segnalate nel 2009, comprendenti il ​​41% dei 2.189 casi totali di malaria nel Sarawak [11] e 343 casi provenienti da campioni selezionati inviati al Laboratorio di riferimento statale di Sabah [12]. P. knowlesi è ora anche la causa più comune di malaria in diverse regioni contrastanti, tra cui il 70% dei ricoveri per malaria nell'area densamente boscosa di Kapit nel Sarawak [1, 13], il 63% dei campioni dalla divisione interna del Sabah [14 ], e nell'87% dei ricoveri per malaria nell'area costiera disboscata di Kudat in Sabah, dove è anche la principale causa di malaria nei bambini [15].

Nonostante l'aumento dell'incidenza segnalata, le difficoltà con la diagnosi microscopica e la mancanza di studi di sorveglianza epidemiologica basati sulla PCR in tutto il sud-est asiatico significano che il vero carico della malattia è sottostimato. P. knowlesi è microscopicamente identificato erroneamente come P . falciparum e P. malariae a causa delle somiglianze morfologiche rispettivamente nelle fasi di vita del primo trofozoite, del tardo trofozoite e dello schizonte, con studi che mostrano fino all'80% di P. malariae [16-19] e il 7-12% di P. falciparum [1 , 16] in questa regione sono in realtà P. knowlesi quando definitivamente valutati con PCR. Gli attuali test diagnostici rapidi (RDT) per la malaria possono distinguere il falciparum Gli attuali test diagnostici rapidi (RDT) per la malaria possono distinguere il falciparum da altre specie di Plasmodium con una sensibilità fino al 99% a conte di parassiti > 1.000/μL [20], ma una conoscenza non è stato sviluppato un antigene specifico e gli attuali pannelli anticorpali non sono in grado di distinguere tra P. knowlesi e altri Plasmodium spp. infezioni [21]. La diagnosi errata ha implicazioni terapeutiche preoccupanti, poiché a differenza di P. malariae, la knowlesi malaria ha un rapido tasso di replicazione di 24 ore e può causare iperparassitemia, gravi complicazioni ed esiti fatali [13, 17, 18], mentre l'uso involontario di clorochina per ampiamente clorochina- resistente P. falciparum può anche avere conseguenze fatali.

L'artemetere-lumefantrina (A-L) è un ACT comune e ampiamente disponibile e, insieme all'artesunato-meflochina (AS-MQ), è una delle sole 2 opzioni di prima linea raccomandate dall'OMS per il trattamento dell'infezione da P. falciparum non complicata che sono registrate in Malesia e prodotto secondo gli standard internazionali di buona pratica di fabbricazione (GMP). Gli ACT sono l'attuale pilastro degli sforzi per l'eradicazione della malaria 28, con un meccanismo d'azione che si traduce sia in una rapida riduzione della massa del parassita che nella risoluzione delle caratteristiche cliniche, mentre la componente ad azione prolungata elimina i parassiti residui e ritarda lo sviluppo della resistenza de novo 29,30 .

L'uso iniziale riportato di A-L per la malaria da knowlesi proveniva dal nostro studio retrospettivo presso un ospedale di riferimento terziario in Sabah, dove un piccolo campione di 8 pazienti su 34 con infezione da P.knowlesi non complicata confermata dalla PCR è stato trattato con artemetere orale-lumefantrina. Il tempo medio di rimozione del parassita microscopico era di 1 giorno (intervallo 0-3), che era significativamente più veloce di quelli che ricevevano clorochina (mediana 2,5 giorni, intervallo 1-3), mentre ciò comportava anche un minor numero di giorni di ricovero e costi associati al settore sanitario. La percentuale parassitamica rimanente al giorno 1 era del 33% 16. Il nostro successivo studio prospettico presso lo stesso sito ha documentato 109 pazienti affetti da malaria knowlesi trattati con successo con A-L, senza recidive identificate. I dati non pubblicati di questo studio hanno mostrato che dei pazienti con malaria P. knowlesi non complicata arruolati, 51 hanno ricevuto la monoterapia A-L, con un tempo mediano di eliminazione del parassita di 2 giorni31.

La valutazione di A-L è necessaria in aggiunta a AS-MQ, in quanto vi sono una serie di differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche che possono influenzare gli esiti clinici. A differenza di AS-MQ, un adeguato assorbimento orale di A-L richiede la co-somministrazione con cibi grassi, con dosaggio due volte al giorno28. Il farmaco partner ad azione più lunga in A-L è la lumefantrina, che ha un'emivita di 3 giorni rispetto alla meflochina in AS-MQ che è di 21 giorni. Pertanto potrebbero esserci differenze nella recidiva di P. knowlesi al giorno 28 o 42 come tempo di follow-up raccomandato dall'OMS per gli studi di monitoraggio dell'efficacia antimalarica 32.

Dopo una revisione retrospettiva dei pazienti del Kapit Hospital di Sarawak nel 2004, nel 2004 è stato inizialmente suggerito che la clorochina con primachina avesse esiti terapeutici favorevoli per le infezioni umane da P. knowlesi non complicate 15. Successivamente, un singolo studio osservazionale prospettico condotto presso lo stesso sito tra il 2006 e il 2007 ha somministrato clorochina come dose base totale di 25 mg/kg e primachina come agente gametocida a 73 pazienti con malaria da P. knowlesi non complicata confermata da PCR, con risultati che mostrano una mediana clearance della febbre di 26 ore, tempi medi di clearance microscopica del parassita del 50% e del 90% rispettivamente di 3,1 e 10,3 ore e un tempo di clearance mediano aggiustato per PCR di 3 giorni. La percentuale parassitamica rimanente al giorno 1 era del 55%. Nessuno dei 60 pazienti che hanno completato il follow-up di 28 giorni ha dimostrato alcuna evidenza di resistenza, reinfezione o recrudescenza 25.