P. Knowlesi Essai Artéméther-luméfantrine vs Chloroquine (CAN KNOW)

Les infections naturellement acquises à Plasmodium knowlesi, le cinquième paludisme humain, se multiplient [1]. Depuis 2004, un nombre croissant de cas ont été signalés par des résidents et des voyageurs de retour, principalement de Malaisie et d'autres pays d'Asie du Sud-Est, notamment la Thaïlande, le Vietnam, le Myanmar, Singapour, l'Indonésie et les Philippines [2-8]. Les cas coïncident avec la répartition géographique de ses hôtes simiens naturels (macaques à longue queue et à queue de cochon) et le moustique vecteur du groupe Anopheles leucosphyrus [9, 10], avec une transmission interhumaine potentielle inconnue. La Malaisie orientale semble être l'épicentre, avec environ 1 400 mono-infections humaines à P. knowlesi confirmées par PCR signalées en 2009, comprenant 41 % des 2 189 cas de paludisme au Sarawak [11] et 343 cas à partir d'échantillons sélectionnés envoyés au laboratoire de référence de l'État de Sabah. [12]. P. knowlesi est également désormais la cause la plus fréquente de paludisme dans différentes régions contrastées, dont 70 % des admissions pour paludisme dans la zone fortement boisée de Kapit au Sarawak [1, 13], 63 % des échantillons provenant de la division intérieure de Sabah [14 ], et dans 87 % des admissions pour paludisme dans la zone côtière déboisée de Kudat à Sabah, où il est également la principale cause de paludisme chez les enfants [15].

Malgré l'augmentation de l'incidence signalée, les difficultés de diagnostic microscopique et le manque d'études de surveillance épidémiologique basées sur la PCR dans toute l'Asie du Sud-Est signifient que la véritable charge de morbidité est sous-estimée. P. knowlesi est microscopiquement identifié à tort comme P . falciparum et P. malariae en raison de similitudes morphologiques dans les stades précoces du trophozoïte et du trophozoïte tardif et du schizonte respectivement, avec des études montrant jusqu'à 80 % de P. malariae [16-19] et 7-12 % de P. falciparum [1 , 16] dans cette région sont en fait P. knowlesi lorsqu'elles sont définitivement évaluées par PCR. Les erreurs de diagnostic ont des implications thérapeutiques préoccupantes, car contrairement à P. malariae, le paludisme knowlesi a un taux de réplication rapide sur 24 heures et peut provoquer une hyperparasitémie, des complications graves et des issues fatales [13, 17, 18], tandis que l'utilisation par inadvertance de la chloroquine pour la chloroquine- P. falciparum résistant peut également avoir des conséquences fatales.

Les infections naturellement acquises à Plasmodium knowlesi, le cinquième paludisme humain, se multiplient [1]. Depuis 2004, un nombre croissant de cas ont été signalés par des résidents et des voyageurs de retour, principalement de Malaisie et d'autres pays d'Asie du Sud-Est, notamment la Thaïlande, le Vietnam, le Myanmar, Singapour, l'Indonésie et les Philippines [2-8]. Les cas coïncident avec la répartition géographique de ses hôtes simiens naturels (macaques à longue queue et à queue de cochon) et le moustique vecteur du groupe Anopheles leucosphyrus [9, 10], avec une transmission interhumaine potentielle inconnue. La Malaisie orientale semble être l'épicentre, avec environ 1 400 mono-infections humaines à P. knowlesi confirmées par PCR signalées en 2009, comprenant 41 % des 2 189 cas de paludisme au Sarawak [11] et 343 cas à partir d'échantillons sélectionnés envoyés au laboratoire de référence de l'État de Sabah. [12]. P. knowlesi est également désormais la cause la plus fréquente de paludisme dans différentes régions contrastées, dont 70 % des admissions pour paludisme dans la zone fortement boisée de Kapit au Sarawak [1, 13], 63 % des échantillons provenant de la division intérieure de Sabah [14 ], et dans 87 % des admissions pour paludisme dans la zone côtière déboisée de Kudat à Sabah, où il est également la principale cause de paludisme chez les enfants [15].

Malgré l'augmentation de l'incidence signalée, les difficultés de diagnostic microscopique et le manque d'études de surveillance épidémiologique basées sur la PCR dans toute l'Asie du Sud-Est signifient que la véritable charge de morbidité est sous-estimée. P. knowlesi est microscopiquement identifié à tort comme P . falciparum et P. malariae en raison de similitudes morphologiques dans les stades précoces du trophozoïte et du trophozoïte tardif et du schizonte respectivement, avec des études montrant jusqu'à 80 % de P. malariae [16-19] et 7-12 % de P. falciparum [1 , 16] dans cette région sont en fait P. knowlesi lorsqu'elles sont définitivement évaluées par PCR. Les tests de diagnostic rapide (TDR) actuels pour le paludisme peuvent distinguer falciparum Les tests de diagnostic rapide (TDR) actuels pour le paludisme peuvent distinguer falciparum des autres espèces de Plasmodium avec une sensibilité allant jusqu'à 99 % à un nombre de parasites > 1 000/ μL [20], mais une connaissance un antigène spécifique n'a pas été développé et les panels d'anticorps actuels sont incapables de différencier P. knowlesi et d'autres Plasmodium spp. infections [21]. Les erreurs de diagnostic ont des implications thérapeutiques préoccupantes, car contrairement à P. malariae, le paludisme knowlesi a un taux de réplication rapide sur 24 heures et peut provoquer une hyperparasitémie, des complications graves et des issues fatales [13, 17, 18], tandis que l'utilisation par inadvertance de la chloroquine pour la chloroquine- P. falciparum résistant peut également avoir des conséquences fatales.

L'artéméther-luméfantrine (A-L) est un ACT courant et largement disponible, et avec l'artésunate-méfloquine (AS-MQ) est l'une des 2 seules options de première ligne recommandées par l'OMS pour le traitement de l'infection à P. falciparum non compliquée qui sont enregistrées en Malaisie et produit selon les normes internationales de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Les ACT sont le pilier actuel des efforts d'éradication du paludisme 28, avec un mécanisme d'action entraînant à la fois une réduction rapide de la masse parasitaire et la résolution des caractéristiques cliniques, tandis que le composant à action prolongée élimine les parasites résiduels et retarde le développement d'une résistance de novo 29,30 .

L'utilisation initiale signalée d'A-L pour le paludisme knowlesi provenait de notre étude rétrospective dans un hôpital de référence tertiaire à Sabah, où un petit échantillon de 8 patients sur 34 avec une infection à P.knowlesi non compliquée confirmée par PCR ont été traités par artéméther-luméfantrine par voie orale. Le temps médian de clairance microscopique des parasites était de 1 jour (intervalle de 0 à 3), ce qui était nettement plus rapide que ceux recevant de la chloroquine (médiane de 2,5 jours, intervalle de 1 à 3), tandis que cela entraînait également moins de jours d'hospitalisation et de coûts associés au secteur de la santé. La proportion restant parasitémique au jour 1 était de 33 % 16. Notre étude prospective ultérieure sur le même site a documenté 109 patients atteints de paludisme connu et traités avec succès par A-L, sans aucune récidive identifiée. Les données non publiées de cette étude ont montré que parmi les patients atteints de paludisme non compliqué à P. knowlesi inscrits, 51 ont reçu une monothérapie A-L, avec un temps médian de clairance parasitaire de 2 jours31.

L'évaluation de l'A-L est requise en plus de l'AS-MQ, car il existe un certain nombre de différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui peuvent affecter les résultats cliniques. Contrairement à l'AS-MQ, une absorption orale adéquate de A-L nécessite une co-administration avec des aliments gras, avec une posologie deux fois par jour28. Le médicament partenaire à action plus longue dans A-L est la luméfantrine, qui a une demi-vie de 3 jours par rapport à la méfloquine dans AS-MQ qui est de 21 jours. Par conséquent, il peut y avoir des différences dans la récurrence de P. knowlesi au jour 28 ou 42 comme durée de suivi recommandée par l'OMS pour les études de surveillance de l'efficacité antipaludique 32.

Il a été initialement suggéré que la chloroquine associée à la primaquine avait des résultats de traitement favorables pour les infections humaines à P. knowlesi non compliquées après une étude rétrospective de patients de l'hôpital Kapit de Sarawak en 2004 15. Suite à cela, une seule étude observationnelle prospective menée sur le même site entre 2006 et 2007 a administré de la chloroquine à une dose de base totale de 25 mg/kg et de la primaquine en tant qu'agent gamétocide à 73 patients atteints de paludisme à P. knowlesi non compliqué confirmé par PCR, avec des résultats montrant une médiane une clairance de la fièvre de 26 heures, des temps moyens pour atteindre une clairance parasitaire microscopique de 50 % et 90 % de 3,1 et 10,3 heures respectivement, et un temps de clairance médian ajusté par PCR de 3 jours. La proportion restant parasitémique au jour 1 était de 55 %. Aucun des 60 patients ayant terminé le suivi de 28 jours n'a présenté de signe de résistance, de réinfection ou de recrudescence 25.