P. Knowlesi Trial of Artemether-lumefantrine vs Chloroquine (CAN KNOW)

Naturlig ervervede infeksjoner med Plasmodium knowlesi, den femte menneskelige malariaen, vokser [1]. Siden 2004 har økende antall tilfeller blitt rapportert fra innbyggere og hjemvendte reisende, hovedsakelig fra Malaysia og andre land i Sørøst-Asia, inkludert Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia og Filippinene [2-8]. Tilfeller faller sammen med den geografiske fordelingen av dens naturlige apeverter (langhale- og grishalemakaker) og Anopheles leucosphyrus gruppe myggvektor [9, 10], med potensiell overføring fra menneske til menneske ukjent. Øst-Malaysia ser ut til å være episenteret, med rundt 1400 PCR-bekreftede P. knowlesi humane monoinfeksjoner rapportert i 2009, omfattende 41 % av 2189 totale malariatilfeller i Sarawak [11] og 343 tilfeller fra utvalgte prøver sendt til Sabahs statlige referanselaboratorium [12]. P. knowlesi er nå også den vanligste årsaken til malaria i forskjellige kontrasterende regioner, inkludert 70 % av malariainnleggelsene i det skogkledde området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av prøvene fra den indre avdelingen av Sabah [14 ], og i 87 % av malariainnleggelsene i det avskogede kystområdet Kudat i Sabah, hvor det også er den viktigste årsaken til malaria hos barn [15].

Til tross for økningen i rapportert forekomst, betyr vanskeligheter med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserte epidemiologiske overvåkingsstudier i hele Sørøst-Asia at den sanne sykdomsbyrden er undervurdert. P. knowlesi er mikroskopisk feilidentifisert som P . falciparum og P. malariae på grunn av morfologiske likheter i henholdsvis tidlig trofozoitt og sene trofozoitt og schizont livsstadier, med studier som viser opptil 80 % av P. malariae [16-19] og 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denne regionen er faktisk P. knowlesi når de er definitivt evaluert med PCR. Feildiagnostisering har implikasjoner når det gjelder behandling, da knowlesi malaria i motsetning til P. malariae har en rask 24-timers replikasjonshastighet og kan forårsake hyperparasitemi, alvorlige komplikasjoner og dødelige utfall [13, 17, 18], mens utilsiktet bruk av klorokin for mye klorokin- resistent P. falciparum kan også ha fatale konsekvenser.

Naturlig ervervede infeksjoner med Plasmodium knowlesi, den femte menneskelige malariaen, vokser [1]. Siden 2004 har økende antall tilfeller blitt rapportert fra innbyggere og hjemvendte reisende, hovedsakelig fra Malaysia og andre land i Sørøst-Asia, inkludert Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesia og Filippinene [2-8]. Tilfeller faller sammen med den geografiske fordelingen av dens naturlige apeverter (langhale- og grishalemakaker) og Anopheles leucosphyrus gruppe myggvektor [9, 10], med potensiell overføring fra menneske til menneske ukjent. Øst-Malaysia ser ut til å være episenteret, med rundt 1400 PCR-bekreftede P. knowlesi humane monoinfeksjoner rapportert i 2009, omfattende 41 % av 2189 totale malariatilfeller i Sarawak [11] og 343 tilfeller fra utvalgte prøver sendt til Sabahs statlige referanselaboratorium [12]. P. knowlesi er nå også den vanligste årsaken til malaria i forskjellige kontrasterende regioner, inkludert 70 % av malariainnleggelsene i det skogkledde området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av prøvene fra den indre avdelingen av Sabah [14 ], og i 87 % av malariainnleggelsene i det avskogede kystområdet Kudat i Sabah, hvor det også er den viktigste årsaken til malaria hos barn [15].

Til tross for økningen i rapportert forekomst, betyr vanskeligheter med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserte epidemiologiske overvåkingsstudier i hele Sørøst-Asia at den sanne sykdomsbyrden er undervurdert. P. knowlesi er mikroskopisk feilidentifisert som P . falciparum og P. malariae på grunn av morfologiske likheter i henholdsvis tidlig trofozoitt og sene trofozoitt og schizont livsstadier, med studier som viser opptil 80 % av P. malariae [16-19] og 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denne regionen er faktisk P. knowlesi når de er definitivt evaluert med PCR. Gjeldende raske diagnostiske tester (RDT) for malaria kan skille falciparum Gjeldende raske diagnostiske tester (RDT) for malaria kan skille falciparum fra andre Plasmodium-arter med en sensitivitet på opptil 99 % ved parasitttall > 1000/ μL [20], men en kunnskapsrik spesifikt antigen er ikke utviklet og nåværende antistoffpaneler er ikke i stand til å skille mellom P. knowlesi og andre blandede Plasmodium spp. infeksjoner [21]. Feildiagnostisering har implikasjoner når det gjelder behandling, da knowlesi malaria i motsetning til P. malariae har en rask 24-timers replikasjonshastighet og kan forårsake hyperparasitemi, alvorlige komplikasjoner og dødelige utfall [13, 17, 18], mens utilsiktet bruk av klorokin for mye klorokin- resistent P. falciparum kan også ha fatale konsekvenser.

Artemether-lumefantrin (A-L) er en vanlig og allment tilgjengelig ACT, og er sammen med artesunate-mefloquine (AS-MQ) en av kun 2 førstelinje WHO anbefalte alternativer for behandling av ukomplisert P.falciparum-infeksjon som er registrert i Malaysia og produsert i henhold til internasjonale standarder for god produksjonspraksis (GMP). ACT-er er den nåværende bærebjelken i malariautryddelsesarbeidet 28, med en virkningsmekanisme som resulterer både i en rask reduksjon i parasittmasse og oppløsning av kliniske trekk, mens den langtidsvirkende komponenten eliminerer gjenværende parasitter og forsinker utviklingen av de novo-resistens 29,30 .

Opprinnelig rapportert bruk av A-L for knowlesi malaria var fra vår retrospektive studie ved et tertiært henvisningssykehus i Sabah, der en liten prøvestørrelse på 8 av 34 pasienter med PCR bekreftet ukomplisert P.knowlesi-infeksjon ble behandlet med oral artemether-lumefantrin. Median fjerningstid for mikroskopisk parasitt var 1 dag (område 0-3), som var signifikant raskere enn de som fikk klorokin (median 2,5 dager, område 1-3), mens dette også resulterte i færre dager med sykehusinnleggelse og helsesektortilknyttede kostnader. Andelen som gjensto parasittemisk på dag 1 var 33 % 16. Vår påfølgende prospektive studie på samme sted dokumenterte 109 kunnskapsrike malariapasienter som var vellykket behandlet med A-L, uten gjentakelse identifisert. Upubliserte data fra denne studien viste at av pasientene med ukomplisert P. knowlesi-malaria som ble registrert, fikk 51 A-L monoterapi, med en median parasittclearance-tid på 2 dager31.

Evaluering av A-L er nødvendig i tillegg til AS-MQ, da det er en rekke farmakokinetiske og farmakodynamiske forskjeller som kan påvirke kliniske utfall. I motsetning til AS-MQ krever tilstrekkelig oral absorpsjon av A-L samtidig administrering med fet mat, med dosering to ganger daglig28. Det lengre virkende partnerlegemidlet i A-L er lumefantrin, som har en halveringstid på 3 dager sammenlignet med meflokin i AS-MQ som er 21 dager. Derfor kan det være forskjeller i P. knowlesi-residiv på dag 28 eller 42 som oppfølgingstiden anbefalt av WHO for overvåkingsstudier mot malariaeffekt 32.

Klorokin med primakin ble opprinnelig antydet å ha gunstige behandlingsresultater for ukompliserte P. knowlesi humane infeksjoner etter en retrospektiv gjennomgang av pasienter fra Kapit Hospital i Sarawak i 2004 15. Etter dette ble en enkelt prospektiv observasjonsstudie utført på samme sted mellom 2006-7 administrert klorokin som en total basisdose på 25 mg/kg og primakin som et gametocidalt middel til 73 pasienter med ukomplisert PCR-bekreftet P. knowlesi malaria, med resultater som viste median. feberclearance på 26 timer, gjennomsnittstider til 50 % og 90 % mikroskopisk parasittclearance på henholdsvis 3,1 og 10,3 timer, og en median PCR-justert clearancetid på 3 dager. Andelen som gjensto parasittemisk på dag 1 var 55 %. Ingen av de 60 pasientene som fullførte 28-dagers oppfølging viste noen tegn på resistens, re-infeksjon eller gjenoppblomstring 25.