P. Knowlesi Trial of Artemether-lumefantrine vs Chloroquine (CAN KNOW)

Naturligt förvärvade infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte mänskliga malariaen, växer [1]. Sedan 2004 har ett ökande antal fall rapporterats från invånare och återvändande resenärer, främst från Malaysia och andra länder i Sydostasien, inklusive Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien och Filippinerna [2-8]. Fall sammanfaller med den geografiska fördelningen av dess naturliga simian värdar (långsvans och gris-tailed makaker) och Anopheles leucosphyrus grupp myggvektor [9, 10], med potentiell överföring från människa till människa okänd. Östra Malaysia verkar vara epicentret, med omkring 1400 PCR-bekräftade P. knowlesi humana monoinfektioner rapporterade 2009, vilket omfattar 41 % av 2 189 totala malariafall i Sarawak [11] och 343 fall från utvalda prover som skickades till Sabahs statliga referenslaboratorium [12]. P. knowlesi är nu också den vanligaste orsaken till malaria i olika kontrasterande regioner, inklusive 70 % av malariainläggningarna i det skogbevuxna området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av proverna från Sabahs inre avdelning [14 ], och i 87 % av malariainläggningarna i det avskogade kustområdet Kudat i Sabah, där det också är den främsta orsaken till malaria hos barn [15].

Trots ökningen av rapporterad incidens, svårigheter med mikroskopisk diagnostik och brist på PCR-baserade epidemiologiska övervakningsstudier i hela Sydostasien innebär att den verkliga sjukdomsbördan underskattas. P. knowlesi är mikroskopiskt felidentifierad som P . falciparum och P. malariae på grund av morfologiska likheter i de tidiga trofozoiterna, respektive sena trofozoiter och schizontlivsstadier, med studier som visar upp till 80 % av P. malariae [16-19] och 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denna region är faktiskt P. knowlesi när de definitivt utvärderas med PCR. Feldiagnostisering har implikationer när det gäller behandlingen, eftersom knowlesi malaria till skillnad från P. malariae har en snabb 24-timmars replikationshastighet och kan orsaka hyperparasitemi, allvarliga komplikationer och dödliga utfall [13, 17, 18], medan oavsiktlig användning av klorokin för allmänt klorokin- resistent P. falciparum kan också få ödesdigra konsekvenser.

Naturligt förvärvade infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte mänskliga malariaen, växer [1]. Sedan 2004 har ett ökande antal fall rapporterats från invånare och återvändande resenärer, främst från Malaysia och andra länder i Sydostasien, inklusive Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien och Filippinerna [2-8]. Fall sammanfaller med den geografiska fördelningen av dess naturliga simian värdar (långsvans och gris-tailed makaker) och Anopheles leucosphyrus grupp myggvektor [9, 10], med potentiell överföring från människa till människa okänd. Östra Malaysia verkar vara epicentret, med omkring 1400 PCR-bekräftade P. knowlesi humana monoinfektioner rapporterade 2009, vilket omfattar 41 % av 2 189 totala malariafall i Sarawak [11] och 343 fall från utvalda prover som skickades till Sabahs statliga referenslaboratorium [12]. P. knowlesi är nu också den vanligaste orsaken till malaria i olika kontrasterande regioner, inklusive 70 % av malariainläggningarna i det skogbevuxna området Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % av proverna från Sabahs inre avdelning [14 ], och i 87 % av malariainläggningarna i det avskogade kustområdet Kudat i Sabah, där det också är den främsta orsaken till malaria hos barn [15].

Trots ökningen av rapporterad incidens, svårigheter med mikroskopisk diagnostik och brist på PCR-baserade epidemiologiska övervakningsstudier i hela Sydostasien innebär att den verkliga sjukdomsbördan underskattas. P. knowlesi är mikroskopiskt felidentifierad som P . falciparum och P. malariae på grund av morfologiska likheter i de tidiga trofozoiterna, respektive sena trofozoiter och schizontlivsstadier, med studier som visar upp till 80 % av P. malariae [16-19] och 7-12 % av P. falciparum [1 , 16] i denna region är faktiskt P. knowlesi när de definitivt utvärderas med PCR. Aktuella snabbdiagnostiska tester (RDT) för malaria kan särskilja falciparum Aktuella snabbdiagnostiska tester (RDT) för malaria kan skilja falciparum från andra Plasmodium-arter med en känslighet på upp till 99 % vid parasitantal > 1 000/μL [20], men en kunskap specifikt antigen har inte utvecklats och nuvarande antikroppspaneler kan inte skilja mellan P. knowlesi och andra blandade Plasmodium spp. infektioner [21]. Feldiagnostisering har implikationer när det gäller behandlingen, eftersom knowlesi malaria till skillnad från P. malariae har en snabb 24-timmars replikationshastighet och kan orsaka hyperparasitemi, allvarliga komplikationer och dödliga utfall [13, 17, 18], medan oavsiktlig användning av klorokin för allmänt klorokin- resistent P. falciparum kan också få ödesdigra konsekvenser.

Artemether-lumefantrine (A-L) är en vanlig och allmänt tillgänglig ACT, och tillsammans med artesunate-mefloquine (AS-MQ) är det ett av endast 2 första linjens WHO rekommenderade alternativ för behandling av okomplicerad P.falciparum-infektion som är registrerade i Malaysia och produceras enligt internationella standarder för god tillverkningssed (GMP). ACTs är den nuvarande stöttepelaren i malariautrotningsinsatserna 28, med en verkningsmekanism som både resulterar i en snabb minskning av parasitmassan och upplösning av kliniska egenskaper, medan den långverkande komponenten eliminerar kvarvarande parasiter och försenar utvecklingen av de novo-resistens 29,30 .

Initial rapporterad användning av A-L för knowlesi malaria kom från vår retrospektiva studie på ett tertiärt remisssjukhus i Sabah, där en liten provstorlek på 8 av 34 patienter med PCR bekräftade okomplicerad P.knowlesi-infektion behandlades med oral artemeter-lumefantrin. Mediantiden för eliminering av mikroskopiska parasiter var 1 dag (intervall 0-3), vilket var signifikant snabbare än de som fick klorokin (median 2,5 dagar, intervall 1-3), medan detta också resulterade i färre dagar av sjukhusvistelse och hälsosektorrelaterade kostnader. Andelen kvarvarande parasiter på dag 1 var 33 % 16. Vår efterföljande prospektiva studie på samma plats dokumenterade 109 knowlesi-malariapatienter som framgångsrikt behandlades med A-L, utan några återfall identifierade. Opublicerade data från denna studie visade att av de inskrivna patienterna med okomplicerad P. knowlesi-malaria fick 51 A-L-monoterapi, med en mediantid för eliminering av parasiter på 2 dagar31.

Utvärdering av A-L krävs utöver AS-MQ, eftersom det finns ett antal farmakokinetiska och farmakodynamiska skillnader som kan påverka kliniska resultat. Till skillnad från AS-MQ kräver adekvat oral absorption av A-L samtidig administrering med fet mat, med dosering två gånger dagligen28. Det längre verkande partnerläkemedlet i A-L är lumefantrin, som har en halveringstid på 3 dagar jämfört med meflokin i AS-MQ som är 21 dagar. Därför kan det finnas skillnader i återfall av P. knowlesi dag 28 eller 42 som den uppföljningstid som rekommenderas av WHO för övervakningsstudier mot malariaeffekt 32.

Klorokin med primakin föreslogs initialt ha gynnsamma behandlingsresultat för okomplicerade P. knowlesi humana infektioner efter en retrospektiv granskning av patienter från Kapit Hospital i Sarawak 2004 15. Efter detta gav en enda prospektiv observationsstudie utförd på samma plats mellan 2006-2007 klorokin som en total basdos på 25 mg/kg och primakin som ett gametocidalt medel till 73 patienter med okomplicerad PCR-bekräftad P. knowlesi malaria, med resultat som visade median feberclearance på 26 timmar, medeltider till 50 % och 90 % mikroskopisk parasitclearance på 3,1 respektive 10,3 timmar och en median-PCR-justerad clearancetid på 3 dagar. Andelen kvarvarande parasiter vid dag 1 var 55 %. Ingen av de 60 patienter som fullföljde 28-dagarsuppföljningen visade några tecken på resistens, återinfektion eller återväxt 25.