P. Knowlesi Studie von Artemether-Lumefantrin vs. Chloroquin (CAN KNOW)

Natürlich erworbene Infektionen mit Plasmodium knowlesi, der fünften menschlichen Malaria, nehmen zu [1]. Seit 2004 wurden steigende Fallzahlen von Einwohnern und Reiserückkehrern überwiegend aus Malaysia und anderen Ländern Südostasiens, einschließlich Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesien und den Philippinen, gemeldet [2-8]. Die Fälle stimmen mit der geografischen Verteilung seiner natürlichen Affenwirte (Langschwanz- und Schweineschwanzmakaken) und des Mückenvektors der Gruppe Anopheles leucosphyrus überein [9, 10], wobei eine mögliche Übertragung von Mensch zu Mensch unbekannt ist. Ost-Malaysia scheint das Epizentrum zu sein, mit rund 1400 PCR-bestätigten menschlichen P. knowlesi-Monoinfektionen, die im Jahr 2009 gemeldet wurden, was 41 % der insgesamt 2.189 Malariafälle in Sarawak ausmacht [11] und 343 Fälle aus ausgewählten Proben, die an das staatliche Referenzlabor von Sabah geschickt wurden [12]. P. knowlesi ist jetzt auch die häufigste Ursache von Malaria in verschiedenen kontrastierenden Regionen, einschließlich 70 % der Malariaeinweisungen in das stark bewaldete Gebiet von Kapit in Sarawak [1, 13], 63 % der Proben aus dem Landesinneren von Sabah [14 ] und bei 87 % der Malariaeinweisungen im entwaldeten Küstengebiet von Kudat in Sabah, wo es auch die Hauptursache für Malaria bei Kindern ist [15].

Trotz der Zunahme der gemeldeten Inzidenz führen Schwierigkeiten bei der mikroskopischen Diagnose und ein Mangel an PCR-basierten epidemiologischen Überwachungsstudien in ganz Südostasien dazu, dass die wahre Krankheitslast unterschätzt wird. P. knowlesi wird mikroskopisch fälschlicherweise als P. falciparum und P. malariae aufgrund morphologischer Ähnlichkeiten in den frühen Trophozoiten- und späten Trophozoiten- bzw. Schizonten-Lebensstadien, wobei Studien zeigen, dass bis zu 80 % von P. malariae [16-19] und 7-12 % von P. falciparum [1 , 16] in dieser Region sind tatsächlich P. knowlesi, wenn sie definitiv mit PCR bewertet werden. Eine Fehldiagnose hat besorgniserregende Auswirkungen auf die Behandlung, da Knowlesi-Malaria im Gegensatz zu P. malariae eine schnelle 24-Stunden-Replikationsrate aufweist und Hyperparasitämie, schwere Komplikationen und tödliche Folgen verursachen kann [13, 17, 18], während die versehentliche Verwendung von Chloroquin für weit verbreitete Chloroquin- Auch resistente P. falciparum können fatale Folgen haben.

Natürlich erworbene Infektionen mit Plasmodium knowlesi, der fünften menschlichen Malaria, nehmen zu [1]. Seit 2004 wurden steigende Fallzahlen von Einwohnern und Reiserückkehrern überwiegend aus Malaysia und anderen Ländern Südostasiens, einschließlich Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesien und den Philippinen, gemeldet [2-8]. Die Fälle stimmen mit der geografischen Verteilung seiner natürlichen Affenwirte (Langschwanz- und Schweineschwanzmakaken) und des Mückenvektors der Gruppe Anopheles leucosphyrus überein [9, 10], wobei eine mögliche Übertragung von Mensch zu Mensch unbekannt ist. Ost-Malaysia scheint das Epizentrum zu sein, mit rund 1400 PCR-bestätigten menschlichen P. knowlesi-Monoinfektionen, die im Jahr 2009 gemeldet wurden, was 41 % der insgesamt 2.189 Malariafälle in Sarawak ausmacht [11] und 343 Fälle aus ausgewählten Proben, die an das staatliche Referenzlabor von Sabah geschickt wurden [12]. P. knowlesi ist jetzt auch die häufigste Ursache von Malaria in verschiedenen kontrastierenden Regionen, einschließlich 70 % der Malariaeinweisungen in das stark bewaldete Gebiet von Kapit in Sarawak [1, 13], 63 % der Proben aus dem Landesinneren von Sabah [14 ] und bei 87 % der Malariaeinweisungen im entwaldeten Küstengebiet von Kudat in Sabah, wo es auch die Hauptursache für Malaria bei Kindern ist [15].

Trotz der Zunahme der gemeldeten Inzidenz führen Schwierigkeiten bei der mikroskopischen Diagnose und ein Mangel an PCR-basierten epidemiologischen Überwachungsstudien in ganz Südostasien dazu, dass die wahre Krankheitslast unterschätzt wird. P. knowlesi wird mikroskopisch fälschlicherweise als P. falciparum und P. malariae aufgrund morphologischer Ähnlichkeiten in den frühen Trophozoiten- und späten Trophozoiten- bzw. Schizonten-Lebensstadien, wobei Studien zeigen, dass bis zu 80 % von P. malariae [16-19] und 7-12 % von P. falciparum [1 , 16] in dieser Region sind tatsächlich P. knowlesi, wenn sie definitiv mit PCR bewertet werden. Aktuelle Schnelldiagnosetests (RDT) für Malaria können falciparum unterscheiden Aktuelle Schnelldiagnosetests (RDT) für Malaria können falciparum von anderen Plasmodium-Spezies mit einer Sensitivität von bis zu 99 % bei Parasitenzahlen > 1.000/μl unterscheiden [20], aber a knowlesi Es wurde kein spezifisches Antigen entwickelt, und aktuelle Antikörper-Panels sind nicht in der Lage, zwischen P. knowlesi und anderen gemischten Plasmodium spp. Infektionen [21]. Eine Fehldiagnose hat besorgniserregende Auswirkungen auf die Behandlung, da Knowlesi-Malaria im Gegensatz zu P. malariae eine schnelle 24-Stunden-Replikationsrate aufweist und Hyperparasitämie, schwere Komplikationen und tödliche Folgen verursachen kann [13, 17, 18], während die versehentliche Verwendung von Chloroquin für weit verbreitete Chloroquin- Auch resistente P. falciparum können fatale Folgen haben.

Artemether-Lumefantrin (A-L) ist eine gängige und weit verbreitete ACT und zusammen mit Artesunat-Mefloquin (AS-MQ) eine von nur 2 von der WHO empfohlenen Erstlinienoptionen für die Behandlung unkomplizierter P.falciparum-Infektionen, die in Malaysia und registriert sind hergestellt nach internationalen Standards der guten Herstellungspraxis (GMP). ACTs sind die derzeitige Hauptstütze der Bemühungen zur Ausrottung der Malaria 28, mit einem Wirkmechanismus, der sowohl zu einer schnellen Verringerung der Parasitenmasse als auch zum Verschwinden der klinischen Merkmale führt, während die lang wirkende Komponente restliche Parasiten eliminiert und die Entwicklung einer De-novo-Resistenz verzögert 29,30 .

Die anfänglich berichtete Anwendung von A-L bei Knowlesi-Malaria stammt aus unserer retrospektiven Studie in einem tertiären Überweisungskrankenhaus in Sabah, wo eine kleine Stichprobengröße von 8 von 34 Patienten mit PCR-bestätigter unkomplizierter P.-knowlesi-Infektion mit oralem Artemether-Lumefantrin behandelt wurde. Die mediane mikroskopische Parasiten-Clearance-Zeit betrug 1 Tag (Bereich 0-3), was signifikant schneller war als diejenigen, die Chloroquin erhielten (Median 2,5 Tage, Bereich 1-3), während dies auch zu weniger Krankenhausaufenthaltstagen und damit verbundenen Kosten im Gesundheitssektor führte. Der verbleibende Anteil an Parasiten am Tag 1 betrug 33 % 16. Unsere anschließende prospektive Studie am selben Standort dokumentierte 109 Patienten mit Knowlesi-Malaria, die erfolgreich mit A-L behandelt wurden, ohne dass Rezidive festgestellt wurden. Unveröffentlichte Daten aus dieser Studie zeigten, dass von den in die Studie aufgenommenen Patienten mit unkomplizierter P. knowlesi-Malaria 51 eine A-L-Monotherapie mit einer medianen Parasiten-Clearance-Zeit von 2 Tagen erhielten31.

Die Bewertung von A-L ist zusätzlich zu AS-MQ erforderlich, da es eine Reihe von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Unterschieden gibt, die sich auf die klinischen Ergebnisse auswirken können. Im Gegensatz zu AS-MQ erfordert eine adäquate orale Absorption von A-L die gleichzeitige Verabreichung mit fetthaltigen Nahrungsmitteln bei zweimal täglicher Dosierung28. Das länger wirkende Partnermedikament in A-L ist Lumefantrin, das eine Halbwertszeit von 3 Tagen hat, im Vergleich zu Mefloquin in AS-MQ, das 21 Tage beträgt. Daher kann es Unterschiede beim Wiederauftreten von P. knowlesi an Tag 28 oder 42 als von der WHO für Studien zur Überwachung der Wirksamkeit gegen Malaria empfohlene Nachbeobachtungszeit geben 32.

Nach einer retrospektiven Überprüfung von Patienten des Kapit Hospital in Sarawak im Jahr 2004 wurde ursprünglich vorgeschlagen, dass Chloroquin mit Primaquin günstige Behandlungsergebnisse für unkomplizierte Infektionen mit P. knowlesi beim Menschen hat 15. Im Anschluss daran wurde in einer einzigen prospektiven Beobachtungsstudie, die zwischen 2006 und 2007 am selben Standort durchgeführt wurde, 73 Patienten mit unkomplizierter, PCR-bestätigter P. knowlesi-Malaria Chloroquin als Gesamtbasisdosis von 25 mg/kg und Primaquin als gametozides Mittel verabreicht, wobei die Ergebnisse Median zeigten Fieber-Clearance von 26 Stunden, mittlere Zeiten bis zu 50 % und 90 % mikroskopische Parasiten-Clearance von 3,1 bzw. 10,3 Stunden und eine mediane PCR-bereinigte Clearance-Zeit von 3 Tagen. Der Anteil, der am Tag 1 parasitär blieb, betrug 55 %. Keiner der 60 Patienten, die die 28-tägige Nachsorge abgeschlossen hatten, zeigte Anzeichen von Resistenz, Reinfektion oder Rezidiv 25.