P. Knowlesi Trial af Artemether-lumefantrin vs Chloroquine (CAN KNOW)

Naturligt erhvervede infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte humane malaria, vokser [1]. Siden 2004 er et stigende antal tilfælde blevet rapporteret fra beboere og hjemvendte rejsende, overvejende fra Malaysia og andre lande i Sydøstasien, herunder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien og Filippinerne [2-8]. Tilfælde falder sammen med den geografiske fordeling af dens naturlige abeværter (langhalede og svinehalede makaker) og Anopheles leucosphyrus gruppe myggevektor [9, 10], med potentiel menneske-til-menneske transmission ukendt. Det østlige Malaysia ser ud til at være epicentret, med omkring 1400 PCR-bekræftede P. knowlesi humane mono-infektioner rapporteret i 2009, omfattende 41% af 2.189 samlede malariatilfælde i Sarawak [11] og 343 tilfælde fra udvalgte prøver sendt til Sabah's State Reference Laboratory [12]. P. knowlesi er også nu den mest almindelige årsag til malaria i forskellige modsatrettede regioner, herunder 70 % af malariaindlæggelserne i det stærkt skovbevoksede område Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % af prøverne fra Sabahs indre afdeling [14 ], og i 87 % af malariaindlæggelserne i det afskovede kystområde Kudat i Sabah, hvor det også er den vigtigste årsag til malaria hos børn [15].

På trods af stigningen i rapporteret forekomst betyder vanskeligheder med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserede epidemiologiske overvågningsundersøgelser i hele Sydøstasien, at den sande sygdomsbyrde er undervurderet. P. knowlesi er mikroskopisk fejlidentificeret som P . falciparum og P. malariae på grund af morfologiske ligheder i henholdsvis de tidlige trophozoit- og sene trophozoit- og schizont-livsstadier, med undersøgelser, der viser op til 80 % af P. malariae [16-19] og 7-12 % af P. falciparum [1 , 16] i denne region er faktisk P. knowlesi, når de er endeligt evalueret med PCR. Fejldiagnosticering har implikationer vedrørende behandling, da knowlesi malaria i modsætning til P. malariae har en hurtig 24-timers replikationshastighed og kan forårsage hyperparasitæmi, alvorlige komplikationer og dødelige udfald [13, 17, 18], mens utilsigtet brug af chloroquin til almindeligt forekommende klorokin- resistent P. falciparum kan også have fatale følger.

Naturligt erhvervede infektioner med Plasmodium knowlesi, den femte humane malaria, vokser [1]. Siden 2004 er et stigende antal tilfælde blevet rapporteret fra beboere og hjemvendte rejsende, overvejende fra Malaysia og andre lande i Sydøstasien, herunder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesien og Filippinerne [2-8]. Tilfælde falder sammen med den geografiske fordeling af dens naturlige abeværter (langhalede og svinehalede makaker) og Anopheles leucosphyrus gruppe myggevektor [9, 10], med potentiel menneske-til-menneske transmission ukendt. Det østlige Malaysia ser ud til at være epicentret, med omkring 1400 PCR-bekræftede P. knowlesi humane mono-infektioner rapporteret i 2009, omfattende 41% af 2.189 samlede malariatilfælde i Sarawak [11] og 343 tilfælde fra udvalgte prøver sendt til Sabah's State Reference Laboratory [12]. P. knowlesi er også nu den mest almindelige årsag til malaria i forskellige modsatrettede regioner, herunder 70 % af malariaindlæggelserne i det stærkt skovbevoksede område Kapit i Sarawak [1, 13], 63 % af prøverne fra Sabahs indre afdeling [14 ], og i 87 % af malariaindlæggelserne i det afskovede kystområde Kudat i Sabah, hvor det også er den vigtigste årsag til malaria hos børn [15].

På trods af stigningen i rapporteret forekomst betyder vanskeligheder med mikroskopisk diagnose og mangel på PCR-baserede epidemiologiske overvågningsundersøgelser i hele Sydøstasien, at den sande sygdomsbyrde er undervurderet. P. knowlesi er mikroskopisk fejlidentificeret som P . falciparum og P. malariae på grund af morfologiske ligheder i henholdsvis de tidlige trophozoit- og sene trophozoit- og schizont-livsstadier, med undersøgelser, der viser op til 80 % af P. malariae [16-19] og 7-12 % af P. falciparum [1 , 16] i denne region er faktisk P. knowlesi, når de er endeligt evalueret med PCR. Nuværende hurtige diagnostiske tests (RDT) for malaria kan skelne falciparum Nuværende hurtige diagnostiske tests (RDT) for malaria kan skelne falciparum fra andre Plasmodium-arter med en følsomhed på op til 99 % ved parasittal > 1.000/μL [20], men en knowlesi specifikt antigen er ikke blevet udviklet, og nuværende antistofpaneler er ikke i stand til at skelne mellem P. knowlesi og andre blandede Plasmodium spp. infektioner [21]. Fejldiagnosticering har implikationer vedrørende behandling, da knowlesi malaria i modsætning til P. malariae har en hurtig 24-timers replikationshastighed og kan forårsage hyperparasitæmi, alvorlige komplikationer og dødelige udfald [13, 17, 18], mens utilsigtet brug af chloroquin til almindeligt forekommende klorokin- resistent P. falciparum kan også have fatale følger.

Artemether-lumefantrin (A-L) er en almindelig og bredt tilgængelig ACT, og er sammen med artesunate-mefloquin (AS-MQ) en af ​​kun 2 førstelinje WHO anbefalede muligheder for behandling af ukompliceret P.falciparum-infektion, som er registreret i Malaysia og produceret i henhold til internationale standarder for god fremstillingspraksis (GMP). ACT'er er den nuværende grundpille i bestræbelserne på at udrydde malaria 28, med en virkningsmekanisme, der både resulterer i en hurtig reduktion i parasitmasse og opløsning af kliniske træk, mens den langtidsvirkende komponent eliminerer resterende parasitter og forsinker udviklingen af ​​de novo-resistens 29,30 .

Den indledende rapporterede brug af A-L til knowlesi malaria var fra vores retrospektive undersøgelse på et tertiært henvisningshospital i Sabah, hvor en lille prøvestørrelse på 8 ud af 34 patienter med PCR bekræftede ukompliceret P.knowlesi-infektion blev behandlet med oral artemether-lumefantrin. Median mikroskopisk parasit-clearance-tid var 1 dag (interval 0-3), hvilket var signifikant hurtigere end dem, der fik chloroquin (median 2,5 dage, interval 1-3), mens dette også resulterede i færre dages hospitalsindlæggelse og sundhedssektorrelaterede omkostninger. Andelen, der forblev parasitæmisk på dag 1, var 33 % 16. Vores efterfølgende prospektive undersøgelse på samme sted dokumenterede 109 knowlesi-malariapatienter, der med succes blev behandlet med A-L, uden gentagelser identificeret. Ikke-publicerede data fra denne undersøgelse viste, at af de indskrevne patienter med ukompliceret P. knowlesi-malaria modtog 51 A-L monoterapi med en median parasit-clearance-tid på 2 dage31.

Evaluering af A-L er påkrævet ud over AS-MQ, da der er en række farmakokinetiske og farmakodynamiske forskelle, der kan påvirke kliniske resultater. I modsætning til AS-MQ kræver tilstrækkelig oral absorption af A-L samtidig administration med fed mad med dosering to gange daglig28. Det længere virkende partnerlægemiddel i A-L er lumefantrin, som har en halveringstid på 3 dage sammenlignet med mefloquin i AS-MQ, som er 21 dage. Derfor kan der være forskelle i P. knowlesi-tilbagefald på dag 28 eller 42 som den opfølgningstid, der anbefales af WHO til undersøgelser af anti-malaria effektmonitorering 32.

Chloroquin med primaquin blev oprindeligt foreslået at have gunstige behandlingsresultater for ukomplicerede P. knowlesi humane infektioner efter en retrospektiv gennemgang af patienter fra Kapit Hospital i Sarawak i 2004 15. Efter dette blev der i et enkelt prospektivt observationsstudie udført på samme sted mellem 2006-7 administreret chloroquin som en samlet basisdosis på 25 mg/kg og primaquin som et gametocidt middel til 73 patienter med ukompliceret PCR-bekræftet P. knowlesi malaria, med resultater, der viste median feberclearance på 26 timer, middeltider til 50 % og 90 % mikroskopisk parasitclearance på henholdsvis 3,1 og 10,3 timer og en median PCR-justeret clearancetid på 3 dage. Andelen, der forblev parasitæmisk på dag 1, var 55 %. Ingen af ​​de 60 patienter, der fuldførte den 28-dages opfølgning, viste tegn på resistens, geninfektion eller genopblomstring 25.