P. Knowlesi Julgamento de Arteméter-lumefantrina vs Cloroquina (CAN KNOW)

Infecções naturalmente adquiridas com Plasmodium knowlesi, a quinta malária humana, estão crescendo [1]. Desde 2004, um número crescente de casos foi relatado por residentes e viajantes que retornaram, predominantemente da Malásia e de outros países do Sudeste Asiático, incluindo Tailândia, Vietnã, Mianmar, Cingapura, Indonésia e Filipinas [2-8]. Os casos coincidem com a distribuição geográfica de seus hospedeiros símios naturais (macacos de cauda longa e de cauda de porco) e mosquitos vetores do grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], com transmissão potencial de humano para humano desconhecida. O leste da Malásia parece ser o epicentro, com cerca de 1.400 monoinfecções humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR relatadas em 2009, compreendendo 41% do total de 2.189 casos de malária em Sarawak [11] e 343 casos de amostras selecionadas enviadas ao Laboratório Estadual de Referência de Sabah [12]. P. knowlesi também é agora a causa mais comum de malária em diferentes regiões contrastantes, incluindo 70% das internações por malária na área densamente florestada de Kapit em Sarawak [1, 13], 63% das amostras da divisão interior de Sabah [14 ], e em 87% das internações por malária na área costeira desmatada de Kudat em Sabah, onde também é a principal causa de malária em crianças [15].

Apesar do aumento na incidência relatada, as dificuldades com o diagnóstico microscópico e a falta de estudos de vigilância epidemiológica baseados em PCR em todo o Sudeste Asiático significam que a verdadeira carga da doença é subestimada. P. knowlesi é microscopicamente identificado erroneamente como P. falciparum e P. malariae devido a semelhanças morfológicas no trofozoíto inicial, trofozoíto tardio e estágios de vida esquizonte, respectivamente, com estudos mostrando até 80% de P. malariae [16-19] e 7-12% de P. falciparum [1 , 16] nesta região são realmente P. knowlesi quando avaliados definitivamente com PCR. O diagnóstico incorreto tem implicações no tratamento, pois, ao contrário do P. malariae, a malária knowlesi tem uma rápida taxa de replicação de 24 horas e pode causar hiperparasitemia, complicações graves e desfechos fatais [13, 17, 18], enquanto o uso inadvertido de cloroquina para tratamentos amplamente P. falciparum resistente também pode ter consequências fatais.

Infecções naturalmente adquiridas com Plasmodium knowlesi, a quinta malária humana, estão crescendo [1]. Desde 2004, um número crescente de casos foi relatado por residentes e viajantes que retornaram, predominantemente da Malásia e de outros países do Sudeste Asiático, incluindo Tailândia, Vietnã, Mianmar, Cingapura, Indonésia e Filipinas [2-8]. Os casos coincidem com a distribuição geográfica de seus hospedeiros símios naturais (macacos de cauda longa e de cauda de porco) e mosquitos vetores do grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], com transmissão potencial de humano para humano desconhecida. O leste da Malásia parece ser o epicentro, com cerca de 1.400 monoinfecções humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR relatadas em 2009, compreendendo 41% do total de 2.189 casos de malária em Sarawak [11] e 343 casos de amostras selecionadas enviadas ao Laboratório Estadual de Referência de Sabah [12]. P. knowlesi também é agora a causa mais comum de malária em diferentes regiões contrastantes, incluindo 70% das internações por malária na área densamente florestada de Kapit em Sarawak [1, 13], 63% das amostras da divisão interior de Sabah [14 ], e em 87% das internações por malária na área costeira desmatada de Kudat em Sabah, onde também é a principal causa de malária em crianças [15].

Apesar do aumento na incidência relatada, as dificuldades com o diagnóstico microscópico e a falta de estudos de vigilância epidemiológica baseados em PCR em todo o Sudeste Asiático significam que a verdadeira carga da doença é subestimada. P. knowlesi é microscopicamente identificado erroneamente como P. falciparum e P. malariae devido a semelhanças morfológicas no trofozoíto inicial, trofozoíto tardio e estágios de vida esquizonte, respectivamente, com estudos mostrando até 80% de P. malariae [16-19] e 7-12% de P. falciparum [1 , 16] nesta região são realmente P. knowlesi quando avaliados definitivamente com PCR. Os atuais testes de diagnóstico rápido (RDT) para malária podem distinguir falciparum Os atuais testes de diagnóstico rápido (RDT) para malária podem distinguir falciparum de outras espécies de Plasmodium com uma sensibilidade de até 99% em contagens de parasitas > 1.000/μL [20], mas um knowlesi antígeno específico não foi desenvolvido e os painéis de anticorpos atuais são incapazes de diferenciar entre P. knowlesi e outros Plasmodium spp. infecções [21]. O diagnóstico incorreto tem implicações no tratamento, pois, ao contrário do P. malariae, a malária knowlesi tem uma rápida taxa de replicação de 24 horas e pode causar hiperparasitemia, complicações graves e desfechos fatais [13, 17, 18], enquanto o uso inadvertido de cloroquina para tratamentos amplamente P. falciparum resistente também pode ter consequências fatais.

Artemeter-lumefantrina (A-L) é um ACT comum e amplamente disponível e, juntamente com artesunato-mefloquina (AS-MQ), é uma das 2 opções de primeira linha recomendadas pela OMS para o tratamento da infecção não complicada por P.falciparum registrada na Malásia e produzidos de acordo com os padrões internacionais de boas práticas de fabricação (GMP). Os ACTs são a base atual dos esforços de erradicação da malária 28, com um mecanismo de ação que resulta em uma rápida redução da massa parasitária e resolução das características clínicas, enquanto o componente de ação prolongada elimina parasitas residuais e retarda o desenvolvimento de resistência de novo 29,30 .

O uso inicial relatado de A-L para malária knowlesi foi de nosso estudo retrospectivo em um hospital terciário de referência em Sabah, onde uma pequena amostra de 8 de 34 pacientes com infecção por P.knowlesi confirmada por PCR foi tratada com arteméter-lumefantrina oral. O tempo médio de eliminação do parasita microscópico foi de 1 dia (intervalo 0-3), o que foi significativamente mais rápido do que aqueles que receberam cloroquina (mediana 2,5 dias, intervalo 1-3), enquanto isso também resultou em menos dias de hospitalização e custos associados ao setor de saúde. A proporção que permaneceu parasitária no dia 1 foi de 33% 16. Nosso estudo prospectivo subsequente no mesmo local documentou 109 pacientes com malária knowlesi tratados com sucesso com A-L, sem recorrências identificadas. Dados não publicados deste estudo mostraram que dos pacientes com malária P. knowlesi não complicada inscritos, 51 receberam monoterapia A-L, com um tempo médio de eliminação do parasita de 2 dias31.

A avaliação de A-L é necessária além de AS-MQ, pois há várias diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas que podem afetar os resultados clínicos. Ao contrário do AS-MQ, a absorção oral adequada de A-L requer coadministração com alimentos gordurosos, com dosagem duas vezes ao dia28. O fármaco parceiro de ação mais longa em A-L é a lumefantrina, que tem uma meia-vida de 3 dias em comparação com a mefloquina em AS-MQ, que é de 21 dias. Portanto, pode haver diferenças na recorrência de P. knowlesi no dia 28 ou 42 como o tempo de acompanhamento recomendado pela OMS para estudos de monitoramento de eficácia antimalárica 32.

A cloroquina com primaquina foi inicialmente sugerida como tendo resultados de tratamento favoráveis ​​para infecções humanas não complicadas por P. knowlesi após uma revisão retrospectiva de pacientes do Kapit Hospital em Sarawak em 2004 15. Após isso, um único estudo observacional prospectivo conduzido no mesmo local entre 2006-7 administrou cloroquina como uma dose base total de 25 mg/kg e primaquina como um agente gametocida a 73 pacientes com malária P. knowlesi não complicada confirmada por PCR, com resultados mostrando mediana eliminação da febre de 26 horas, tempos médios para eliminação microscópica do parasita de 50% e 90% de 3,1 e 10,3 horas, respectivamente, e um tempo médio de eliminação ajustado por PCR de 3 dias. A proporção que permaneceu parasitária no dia 1 foi de 55%. Nenhum dos 60 pacientes que completaram o acompanhamento de 28 dias demonstrou qualquer evidência de resistência, reinfecção ou recrudescência 25.