P. Knowlesi Artemeter-lumefantriin vs chloroquine -tutkimus (CAN KNOW)

Luonnollisesti saadut Plasmodium knowlesin, ihmisen viidennen malarian, aiheuttamat infektiot lisääntyvät [1]. Vuodesta 2004 lähtien on raportoitu yhä enemmän tapauksia asukkailta ja paluumuuttajilta pääasiassa Malesiasta ja muista Kaakkois-Aasian maista, mukaan lukien Thaimaasta, Vietnamista, Myanmarista, Singaporesta, Indonesiasta ja Filippiineiltä [2–8]. Tapaukset ovat samat sen luonnollisten apina-isäntien (pitkähäntä- ja sianpyrstömakakien) ja Anopheles leucosphyrus -ryhmän hyttysvektorin maantieteellisen levinneisyyden kanssa [9, 10], ja mahdollista tarttumista ihmisestä ihmiseen ei tunneta. Itä-Malesia näyttää olevan episentrumi, ja vuonna 2009 raportoitiin noin 1 400 PCR-varmistettua ihmisen P. knowlesi -monoinfektiota, joista 41 prosenttia oli Sarawakin 2 189:stä malariatapauksesta [11] ja 343 tapausta valituista näytteistä, jotka lähetettiin Sabahin osavaltion vertailulaboratorioon. [12]. P. knowlesi on myös nykyään yleisin malarian aiheuttaja eri alueilla, mukaan lukien 70 % malariapotilaista Sarawakin Kapitin raskaasti metsäisellä alueella [1, 13], 63 % Sabahin sisäosista [14]. ], ja 87 %:ssa malariapotilaista Sabahin Kudatin metsäkadon rannikkoalueella, missä se on myös suurin lasten malarian aiheuttaja [15].

Huolimatta raportoitujen ilmaantuvuuden lisääntymisestä, mikroskooppisen diagnoosin vaikeudet ja PCR-pohjaisten epidemiologisten seurantatutkimusten puute kaikkialla Kaakkois-Aasiassa tarkoittavat, että todellinen tautitaakka on aliarvioitu. P. knowlesi tunnistetaan mikroskooppisesti väärin nimellä P. falciparum ja P. malariae johtuen morfologisista samankaltaisuuksista varhaisessa trofosoiitissa ja myöhäisessä trofosoiitissa ja skizontissa, ja tutkimukset osoittivat jopa 80 % P. malariaesta [16-19] ja 7-12 % P. falciparumista [1 , 16] tällä alueella ovat itse asiassa P. knowlesi, kun ne arvioidaan lopullisesti PCR:llä. Väärindiagnoosilla on hoitovaikutuksia, sillä toisin kuin P. malariae, knowlesi-malarialla on nopea 24 tunnin replikaationopeus ja se voi aiheuttaa hyperparasitemiaa, vakavia komplikaatioita ja kuolemaan johtavia seurauksia [13, 17, 18], kun taas klorokiinin tahaton käyttö laajalti klorokiiniin resistentillä P. falciparumilla voi myös olla kohtalokkaita seurauksia.

Luonnollisesti saadut Plasmodium knowlesin, ihmisen viidennen malarian, aiheuttamat infektiot lisääntyvät [1]. Vuodesta 2004 lähtien on raportoitu yhä enemmän tapauksia asukkailta ja paluumuuttajilta pääasiassa Malesiasta ja muista Kaakkois-Aasian maista, mukaan lukien Thaimaasta, Vietnamista, Myanmarista, Singaporesta, Indonesiasta ja Filippiineiltä [2–8]. Tapaukset ovat samat sen luonnollisten apina-isäntien (pitkähäntä- ja sianpyrstömakakien) ja Anopheles leucosphyrus -ryhmän hyttysvektorin maantieteellisen levinneisyyden kanssa [9, 10], ja mahdollista tarttumista ihmisestä ihmiseen ei tunneta. Itä-Malesia näyttää olevan episentrumi, ja vuonna 2009 raportoitiin noin 1 400 PCR-varmistettua ihmisen P. knowlesi -monoinfektiota, joista 41 prosenttia oli Sarawakin 2 189:stä malariatapauksesta [11] ja 343 tapausta valituista näytteistä, jotka lähetettiin Sabahin osavaltion vertailulaboratorioon. [12]. P. knowlesi on myös nykyään yleisin malarian aiheuttaja eri alueilla, mukaan lukien 70 % malariapotilaista Sarawakin Kapitin raskaasti metsäisellä alueella [1, 13], 63 % Sabahin sisäosista [14]. ], ja 87 %:ssa malariapotilaista Sabahin Kudatin metsäkadon rannikkoalueella, missä se on myös suurin lasten malarian aiheuttaja [15].

Huolimatta raportoitujen ilmaantuvuuden lisääntymisestä, mikroskooppisen diagnoosin vaikeudet ja PCR-pohjaisten epidemiologisten seurantatutkimusten puute kaikkialla Kaakkois-Aasiassa tarkoittavat, että todellinen tautitaakka on aliarvioitu. P. knowlesi tunnistetaan mikroskooppisesti väärin nimellä P. falciparum ja P. malariae johtuen morfologisista samankaltaisuuksista varhaisessa trofosoiitissa ja myöhäisessä trofosoiitissa ja skizontissa, ja tutkimukset osoittivat jopa 80 % P. malariaesta [16-19] ja 7-12 % P. falciparumista [1 , 16] tällä alueella ovat itse asiassa P. knowlesi, kun ne arvioidaan lopullisesti PCR:llä. Nykyiset malarian pikadiagnostiset testit (RDT) voivat erottaa falciparumin Nykyiset pikadiagnostiset testit (RDT) voivat erottaa falciparumin muista Plasmodium-lajeista, joiden herkkyys on jopa 99 %, kun loisten määrä on > 1000/μl [20], mutta spesifistä antigeeniä ei ole kehitetty ja nykyiset vasta-ainepaneelit eivät pysty erottamaan P. knowlesi ja muut Plasmodium spp. infektiot [21]. Väärindiagnoosilla on hoitovaikutuksia, sillä toisin kuin P. malariae, knowlesi-malarialla on nopea 24 tunnin replikaationopeus ja se voi aiheuttaa hyperparasitemiaa, vakavia komplikaatioita ja kuolemaan johtavia seurauksia [13, 17, 18], kun taas klorokiinin tahaton käyttö laajalti klorokiiniin resistentillä P. falciparumilla voi myös olla kohtalokkaita seurauksia.

Artemeter-lumefantriini (A-L) on yleinen ja laajalti saatavilla oleva ACT, ja yhdessä artesunaatti-meflokiinin (AS-MQ) kanssa se on yksi vain kahdesta ensimmäisen linjan WHO:n suosittelemasta vaihtoehdosta komplisoitumattoman P.falciparum-infektion hoitoon, jotka on rekisteröity Malesiassa ja valmistettu kansainvälisten hyvän valmistustavan (GMP) standardien mukaisesti. ACT:t ovat malarian hävittämispyrkimysten nykyinen tukipilari 28, ja niiden vaikutusmekanismi johtaa sekä loisten massan nopeaan vähenemiseen että kliinisten oireiden häviämiseen, kun taas pitkävaikutteinen komponentti eliminoi jäännösloiset ja hidastaa de novo -resistenssin kehittymistä 29,30 .

Alkuperäinen raportoitu A-L:n käyttö knowlesi-malariassa oli retrospektiivisestä tutkimuksestamme korkea-asteen lähetesairaalassa Sabahissa, jossa pieni otoskoko 8 34 potilaasta, joilla oli PCR vahvisti komplisoitumattoman P.knowlesi-infektion, hoidettiin suun kautta otettavalla artemetri-lumefantriinilla. Mediaani mikroskooppisen loisen poistumisaika oli 1 päivä (vaihteluväli 0-3), mikä oli merkittävästi nopeampi kuin klorokiinia saaneilla (mediaani 2,5 päivää, vaihteluväli 1-3), mutta tämä johti myös vähemmän sairaalahoitopäiviin ja terveyssektoriin liittyviin kustannuksiin. Päivänä 1 jäljellä olevien loisten osuus oli 33 % 16. Myöhempi prospektiivinen tutkimuksemme samassa paikassa dokumentoi 109 knowlesi-malariapotilasta, joita hoidettiin onnistuneesti A-L:llä, eikä uusiutumista tunnistettu. Tämän tutkimuksen julkaisemattomat tiedot osoittivat, että komplisoitumatonta P. knowlesi -malariaa sairastavista potilaista 51 sai A-L-monoterapiaa loisten poistumisajan mediaani ollessa 2 päivää31.

A-L:n arviointi vaaditaan AS-MQ:n lisäksi, koska on olemassa useita farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia eroja, jotka voivat vaikuttaa kliinisiin tuloksiin. Toisin kuin AS-MQ, A-L:n riittävä imeytyminen suun kautta edellyttää samanaikaista antoa rasvaisten ruokien kanssa kahdesti vuorokaudessa28. Pitkävaikutteinen kumppanilääke A-L:ssä on lumefantriini, jonka puoliintumisaika on 3 päivää verrattuna meflokiiniin AS-MQ:ssa, joka on 21 päivää. Siksi P. knowlesin uusiutumisessa saattaa olla eroja 28. tai 42. päivänä WHO:n suosittelemana seuranta-ajana malarian vastaisen tehon seurantatutkimuksissa 32.

Klorokiinilla primakiinin kanssa ehdotettiin alun perin olevan suotuisat hoitotulokset komplisoitumattomissa ihmisen P. knowlesi -infektioissa Sarawakin Kapit-sairaalan potilaiden retrospektiivisen tarkastelun jälkeen vuonna 2004 15. Tämän jälkeen samassa paikassa vuosina 2006–2007 suoritetussa yksittäisessä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa annettiin klorokiinia kokonaisperusannoksena 25 mg/kg ja primakiinia gametosidiaineena 73 potilaalle, joilla oli komplisoitumaton PCR-varmistettu P. knowlesi-malaria. Tulokset osoittivat mediaanin. kuumeen puhdistuma 26 tuntia, keskimääräiset ajat 50 %:iin ja 90 % mikroskooppisen loisen puhdistumaan 3,1 ja 10,3 tuntia, ja mediaani PCR-säädetty puhdistumaaika 3 päivää. Päivänä 1 jäljellä oleva parasitaeminen osuus oli 55 %. Yksikään niistä 60 potilaasta, jotka suorittivat 28 päivän seurannan, ei osoittanut mitään todisteita vastustuskyvystä, uudelleeninfektiosta tai uusiutumisesta 25.