P. Knowlesi 对蒿甲醚-苯泛群与氯喹的试验 (CAN KNOW)

人类第五种疟疾诺氏疟原虫的自然获得性感染正在增加 [1]。 自 2004 年以来，报告的病例数量不断增加，主要来自马来西亚和东南亚其他国家（包括泰国、越南、缅甸、新加坡、印度尼西亚和菲律宾）的居民和回国旅客[2-8]。 病例与其天然猿猴宿主（长尾和猪尾猕猴）和白质按蚊群蚊媒的地理分布相吻合 [9, 10]，潜在的人际传播未知。 马来西亚东部似乎是震中，2009 年报告了大约 1400 例经 PCR 证实的诺氏疟原虫人类单一感染，占沙捞越州 2,189 例疟疾病例总数的 41% [11] 和来自被送往沙巴州参考实验室的选定样本的 343 例病例[12]。 P. knowlesi 现在也是不同对比区域最常见的疟疾病因，包括沙捞越加庇森林茂密地区 70% 的疟疾入院 [1, 13]，63% 的样本来自沙巴内陆 [14] ]，在沙巴州古达森林砍伐的沿海地区，87% 的疟疾入院人数也是如此，这也是儿童疟疾的主要原因 [15]。

尽管报告的发病率有所增加，但在整个东南亚，显微镜诊断的困难和缺乏基于 PCR 的流行病学监测研究意味着真正的疾病负担被低估了。 P. knowlesi 在显微镜下被误认为是 P. 恶性疟原虫和疟疾疟原虫分别由于早期滋养体、晚期滋养体和裂殖体生命阶段的形态相似，研究显示高达 80% 的疟原虫 [16-19] 和 7-12% 的恶性疟原虫 [1 , 16] 在这个区域实际上是 P. knowlesi 当用 PCR 明确评估时。 误诊具有治疗意义，因为与疟原虫不同，诺氏疟疾具有快速的 24 小时复制率，可导致高寄生虫血症、严重并发症和致命结果 [13、17、18]，而无意中将氯喹广泛用于氯喹-抗性恶性疟原虫也可能造成致命后果。

人类第五种疟疾诺氏疟原虫的自然获得性感染正在增加 [1]。 自 2004 年以来，报告的病例数量不断增加，主要来自马来西亚和东南亚其他国家（包括泰国、越南、缅甸、新加坡、印度尼西亚和菲律宾）的居民和回国旅客[2-8]。 病例与其天然猿猴宿主（长尾和猪尾猕猴）和白质按蚊群蚊媒的地理分布相吻合 [9, 10]，潜在的人际传播未知。 马来西亚东部似乎是震中，2009 年报告了大约 1400 例经 PCR 证实的诺氏疟原虫人类单一感染，占沙捞越州 2,189 例疟疾病例总数的 41% [11] 和来自被送往沙巴州参考实验室的选定样本的 343 例病例[12]。 P. knowlesi 现在也是不同对比区域最常见的疟疾病因，包括沙捞越加庇森林茂密地区 70% 的疟疾入院 [1, 13]，63% 的样本来自沙巴内陆 [14] ]，在沙巴州古达森林砍伐的沿海地区，87% 的疟疾入院人数也是如此，这也是儿童疟疾的主要原因 [15]。

尽管报告的发病率有所增加，但在整个东南亚，显微镜诊断的困难和缺乏基于 PCR 的流行病学监测研究意味着真正的疾病负担被低估了。 P. knowlesi 在显微镜下被误认为是 P. 恶性疟原虫和疟疾疟原虫分别由于早期滋养体、晚期滋养体和裂殖体生命阶段的形态相似，研究显示高达 80% 的疟原虫 [16-19] 和 7-12% 的恶性疟原虫 [1 , 16] 在这个区域实际上是 P. knowlesi 当用 PCR 明确评估时。 当前的疟疾快速诊断测试 (RDT) 可以区分恶性疟 当前的疟疾快速诊断测试 (RDT) 可以区分恶性疟和其他疟原虫物种，在寄生虫计数 > 1,000/μL 时灵敏度高达 99% [20]，但是诺氏菌尚未开发出特异性抗原，目前的抗体组合无法区分诺氏疟原虫和其他混合疟原虫。 感染[21]。 误诊具有治疗意义，因为与疟原虫不同，诺氏疟疾具有快速的 24 小时复制率，可导致高寄生虫血症、严重并发症和致命结果 [13、17、18]，而无意中将氯喹广泛用于氯喹-抗性恶性疟原虫也可能造成致命后果。

Artemether-lumefantrine (A-L) 是一种常见且广泛使用的 ACT，与青蒿琥酯-甲氟喹 (AS-MQ) 一起是 WHO 推荐的用于治疗无并发症恶性疟原虫感染的仅有的 2 个一线选择之一，这些选择在马来西亚和按照国际良好生产规范（GMP）标准生产。 ACT 是目前根除疟疾工作的中流砥柱 28，其作用机制导致寄生虫数量迅速减少和临床特征消退，而长效成分可消除残留寄生虫并延缓新生耐药性的发展 29,30 .

最初报道的使用 A-L 治疗诺氏疟疾来自我们在沙巴州一家三级转诊医院的回顾性研究，其中 34 名经 PCR 证实无并发症的诺氏疟原虫感染的患者中有 8 名小样本接受了口服蒿甲醚-苯蒽治疗。中位显微镜寄生虫清除时间为 1 天（范围 0-3），明显快于接受氯喹的患者（中位 2.5 天，范围 1-3），同时这也导致住院天数和卫生部门相关费用减少。 第 1 天剩余的寄生虫比例为 33% 16。 我们随后在同一地点进行的前瞻性研究记录了 109 名诺氏疟疾患者成功接受 A-L 治疗，未发现复发。 该研究未发表的数据显示，在登记的无并发症诺氏疟原虫患者中，有 51 人接受了 A-L 单一疗法，中位寄生虫清除时间为 2 天 31。

除了 AS-MQ 之外，还需要评估 A-L，因为存在许多可能影响临床结果的药代动力学和药效学差异。 与 AS-MQ 相比，A-L 的充分口服吸收需要与脂肪食物共同给药，每日给药两次 28。 A-L 中作用时间较长的伴侣药物是苯泛群，其半衰期为 3 天，而 AS-MQ 中的甲氟喹为 21 天。 因此，诺氏疟原虫在第 28 天或第 42 天的复发可能与 WHO 推荐的抗疟药效监测研究 32 随访时间不同。

2004 年对沙捞越 Kapit 医院的患者进行回顾性研究后，最初认为氯喹和伯氨喹对无并发症的诺氏疟原虫人类感染有良好的治疗效果 15。 在此之后，2006 年 7 月在同一地点进行了一项前瞻性观察研究，对 73 名经 PCR 证实的单纯诺氏疟原虫疟疾患者给予总基础剂量为 25mg/kg 的氯喹和作为杀配子剂的伯氨喹，结果显示中位数发热清除时间为 26 小时，50% 和 90% 微观寄生虫清除的平均时间分别为 3.1 和 10.3 小时，中位 PCR 调整清除时间为 3 天。 第 1 天剩余寄生虫血症的比例为 55%。 完成 28 天随访的 60 名患者中没有一人表现出任何耐药、再感染或复发的证据 25。