P. Knowlesi Trial van Artemether-lumefantrine vs Chloroquine (CAN KNOW)

Natuurlijk opgelopen infecties met Plasmodium knowlesi, de vijfde malaria bij de mens, nemen toe [1]. Sinds 2004 zijn er steeds meer gevallen gemeld door ingezetenen en teruggekeerde reizigers, voornamelijk uit Maleisië en andere landen in Zuidoost-Azië, waaronder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesië en de Filippijnen [2-8]. Gevallen vallen samen met de geografische spreiding van zijn natuurlijke apengastheren (langstaart- en varkensstaartmakaken) en de muggenvector van de Anopheles leucosphyrus-groep [9, 10], met potentiële overdracht van mens op mens onbekend. Oost-Maleisië lijkt het epicentrum te zijn, met ongeveer 1400 PCR-bevestigde P. knowlesi menselijke mono-infecties gerapporteerd in 2009, bestaande uit 41% van de 2.189 totale malariagevallen in Sarawak [11] en 343 gevallen van geselecteerde monsters die naar Sabah's State Reference Laboratory zijn gestuurd. [12]. P. knowlesi is nu ook de meest voorkomende oorzaak van malaria in verschillende contrasterende regio's, waaronder 70% van de gevallen van malaria in het zwaar beboste gebied van Kapit in Sarawak [1, 13], 63% van de monsters uit het binnenland van Sabah [14 ], en bij 87% van de gevallen van malaria in het ontboste kustgebied van Kudat in Sabah, waar het ook de belangrijkste oorzaak is van malaria bij kinderen [15].

Ondanks de toename van de gerapporteerde incidentie, betekenen problemen met microscopische diagnose en een gebrek aan op PCR gebaseerde epidemiologische surveillancestudies in heel Zuidoost-Azië dat de werkelijke ziektelast wordt onderschat. P. knowlesi wordt microscopisch verkeerd geïdentificeerd als P. falciparum en P. malariae als gevolg van morfologische overeenkomsten in respectievelijk de vroege trofozoïeten, en late trofozoieten en schizont levensstadia, met studies die tot 80% van P. malariae [16-19] en 7-12% van P. falciparum [1 , 16] in deze regio zijn eigenlijk P. knowlesi wanneer definitief geëvalueerd met PCR. Een verkeerde diagnose heeft implicaties voor de behandeling, aangezien knowlesi-malaria, in tegenstelling tot P. malariae, een snelle 24-uurs replicatiesnelheid heeft en hyperparasitemie, ernstige complicaties en fatale afloop kan veroorzaken [13, 17, 18], terwijl het onopzettelijke gebruik van chloroquine voor veel voorkomende chloroquine- resistente P. falciparum kan ook fatale gevolgen hebben.

Natuurlijk opgelopen infecties met Plasmodium knowlesi, de vijfde malaria bij de mens, nemen toe [1]. Sinds 2004 zijn er steeds meer gevallen gemeld door ingezetenen en teruggekeerde reizigers, voornamelijk uit Maleisië en andere landen in Zuidoost-Azië, waaronder Thailand, Vietnam, Myanmar, Singapore, Indonesië en de Filippijnen [2-8]. Gevallen vallen samen met de geografische spreiding van zijn natuurlijke apengastheren (langstaart- en varkensstaartmakaken) en de muggenvector van de Anopheles leucosphyrus-groep [9, 10], met potentiële overdracht van mens op mens onbekend. Oost-Maleisië lijkt het epicentrum te zijn, met ongeveer 1400 PCR-bevestigde P. knowlesi menselijke mono-infecties gerapporteerd in 2009, bestaande uit 41% van de 2.189 totale malariagevallen in Sarawak [11] en 343 gevallen van geselecteerde monsters die naar Sabah's State Reference Laboratory zijn gestuurd. [12]. P. knowlesi is nu ook de meest voorkomende oorzaak van malaria in verschillende contrasterende regio's, waaronder 70% van de gevallen van malaria in het zwaar beboste gebied van Kapit in Sarawak [1, 13], 63% van de monsters uit het binnenland van Sabah [14 ], en bij 87% van de gevallen van malaria in het ontboste kustgebied van Kudat in Sabah, waar het ook de belangrijkste oorzaak is van malaria bij kinderen [15].

Ondanks de toename van de gerapporteerde incidentie, betekenen problemen met microscopische diagnose en een gebrek aan op PCR gebaseerde epidemiologische surveillancestudies in heel Zuidoost-Azië dat de werkelijke ziektelast wordt onderschat. P. knowlesi wordt microscopisch verkeerd geïdentificeerd als P. falciparum en P. malariae als gevolg van morfologische overeenkomsten in respectievelijk de vroege trofozoïeten, en late trofozoieten en schizont levensstadia, met studies die tot 80% van P. malariae [16-19] en 7-12% van P. falciparum [1 , 16] in deze regio zijn eigenlijk P. knowlesi wanneer definitief geëvalueerd met PCR. Huidige snelle diagnostische tests (RDT) voor malaria kunnen falciparum onderscheiden De huidige snelle diagnostische tests (RDT) voor malaria kunnen falciparum onderscheiden van andere Plasmodium-soorten met een gevoeligheid tot 99% bij parasietentellingen > 1.000/μL [20], maar een kennis specifiek antigeen is niet ontwikkeld en de huidige antilichaampanels kunnen geen onderscheid maken tussen P. knowlesi en andere gemengde Plasmodium spp. infecties [21]. Een verkeerde diagnose heeft implicaties voor de behandeling, aangezien knowlesi-malaria, in tegenstelling tot P. malariae, een snelle 24-uurs replicatiesnelheid heeft en hyperparasitemie, ernstige complicaties en fatale afloop kan veroorzaken [13, 17, 18], terwijl het onopzettelijke gebruik van chloroquine voor veel voorkomende chloroquine- resistente P. falciparum kan ook fatale gevolgen hebben.

Artemether-lumefantrine (A-L) is een veel voorkomende en algemeen verkrijgbare ACT, en samen met artesunaat-mefloquine (AS-MQ) is het een van de slechts twee eerstelijns door de WHO aanbevolen opties voor de behandeling van ongecompliceerde P.falciparum-infectie die zijn geregistreerd in Maleisië en geproduceerd volgens de internationale normen voor goede fabricagepraktijken (GMP). ACT's zijn de huidige steunpilaar van malaria-uitroeiingsinspanningen 28, met een werkingsmechanisme dat resulteert in zowel een snelle vermindering van de parasietenmassa als het verdwijnen van klinische kenmerken, terwijl de langwerkende component resterende parasieten elimineert en de ontwikkeling van de novo-resistentie vertraagt ​​29,30 .

Het eerste gerapporteerde gebruik van A-L voor knowlesi-malaria was afkomstig uit onze retrospectieve studie in een tertiair verwijzingsziekenhuis in Sabah, waar een kleine steekproef van 8 van de 34 patiënten met PCR bevestigde ongecompliceerde P.knowlesi-infectie werden behandeld met orale artemether-lumefantrine. De mediane tijd voor het opruimen van parasieten was 1 dag (bereik 0-3), wat significant sneller was dan degenen die chloroquine kregen (mediaan 2,5 dagen, bereik 1-3), terwijl dit ook resulteerde in minder dagen ziekenhuisopname en aan de gezondheidssector gerelateerde kosten. Het percentage dat op dag 1 nog parasiet was, was 33% 16. Onze daaropvolgende prospectieve studie op dezelfde locatie documenteerde 109 knowlesi-malariapatiënten die met succes werden behandeld met A-L, zonder dat er recidieven werden vastgesteld. Niet-gepubliceerde gegevens van deze studie toonden aan dat van de patiënten met ongecompliceerde P. knowlesi-malaria die deelnamen, 51 A-L-monotherapie kregen, met een mediane parasietenklaringstijd van 2 dagen31.

Naast AS-MQ is evaluatie van A-L vereist, aangezien er een aantal farmacokinetische en farmacodynamische verschillen zijn die de klinische resultaten kunnen beïnvloeden. In tegenstelling tot AS-MQ vereist adequate orale absorptie van A-L gelijktijdige toediening met vet voedsel, met tweemaal daagse dosering28. Het langer werkende partnergeneesmiddel in A-L is lumefantrine, dat een halfwaardetijd heeft van 3 dagen in vergelijking met mefloquine in AS-MQ dat 21 dagen is. Daarom kunnen er verschillen zijn in het recidief van P. knowlesi op dag 28 of 42 als de door de WHO aanbevolen follow-uptijd voor onderzoeken naar de werkzaamheid van antimalaria 32.

Aanvankelijk werd gesuggereerd dat chloroquine met primaquine gunstige behandelingsresultaten zou hebben voor ongecompliceerde menselijke P. knowlesi-infecties na een retrospectieve beoordeling van patiënten uit het Kapit-ziekenhuis in Sarawak in 2004 15. Hierop volgde een enkele prospectieve observationele studie uitgevoerd op dezelfde locatie tussen 2006-7 waarbij chloroquine werd toegediend als een totale basisdosis van 25 mg/kg en primaquine als een gametocidaal middel aan 73 patiënten met ongecompliceerde PCR-bevestigde P. knowlesi-malaria, met resultaten die mediane koortsklaring van 26 uur, gemiddelde tijden tot 50% en 90% microscopische parasietklaring van respectievelijk 3,1 en 10,3 uur, en een mediane PCR-gecorrigeerde klaringstijd van 3 dagen. Het percentage dat op dag 1 nog parasiet was, was 55%. Geen van de 60 patiënten die de follow-up van 28 dagen voltooiden, vertoonde enig bewijs van resistentie, herinfectie of recrudescentie 25.