Ensayo de P. Knowlesi de arteméter-lumefantrina frente a cloroquina (CAN KNOW)

Las infecciones adquiridas naturalmente con Plasmodium knowlesi, la quinta malaria humana, están aumentando [1]. Desde 2004, se ha informado un número creciente de casos de residentes y viajeros que regresaron, principalmente de Malasia y otros países del sudeste asiático, incluidos Tailandia, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesia y Filipinas [2-8]. Los casos coinciden con la distribución geográfica de sus huéspedes simios naturales (macacos de cola larga y cola de cerdo) y el mosquito vector del grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con transmisión potencial de persona a persona desconocida. El este de Malasia parece ser el epicentro, con alrededor de 1400 monoinfecciones humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR informadas en 2009, lo que comprende el 41 % del total de 2189 casos de malaria en Sarawak [11] y 343 casos de muestras seleccionadas enviadas al Laboratorio de referencia estatal de Sabah [12]. P. knowlesi también es ahora la causa más común de paludismo en diferentes regiones contrastantes, incluido el 70 % de los ingresos por paludismo en la zona boscosa de Kapit en Sarawak [1, 13], el 63 % de las muestras de la división interior de Sabah [14 ], y en el 87% de los ingresos por paludismo en la zona costera deforestada de Kudat en Sabah, donde también es la principal causa de paludismo en los niños [15].

A pesar del aumento en la incidencia notificada, las dificultades con el diagnóstico microscópico y la falta de estudios de vigilancia epidemiológica basados ​​en PCR en todo el sudeste asiático significan que se subestima la verdadera carga de la enfermedad. P. knowlesi microscópicamente se identifica erróneamente como P . falciparum y P. malariae debido a similitudes morfológicas en las etapas de vida del trofozoíto temprano, trofozoíto tardío y esquizonte respectivamente, con estudios que muestran hasta el 80% de P. malariae [16-19] y 7-12% de P. falciparum [1 , 16] en esta región son en realidad P. knowlesi cuando se evalúan definitivamente con PCR. El diagnóstico erróneo tiene implicaciones preocupantes en el tratamiento, ya que, a diferencia de P. malariae, la malaria knowlesi tiene una tasa de replicación rápida de 24 horas y puede causar hiperparasitemia, complicaciones graves y desenlaces fatales [13, 17, 18], mientras que el uso involuntario de cloroquina para la cloroquina. P. falciparum resistente también puede tener consecuencias fatales.

Las infecciones adquiridas naturalmente con Plasmodium knowlesi, la quinta malaria humana, están aumentando [1]. Desde 2004, se ha informado un número creciente de casos de residentes y viajeros que regresaron, principalmente de Malasia y otros países del sudeste asiático, incluidos Tailandia, Vietnam, Myanmar, Singapur, Indonesia y Filipinas [2-8]. Los casos coinciden con la distribución geográfica de sus huéspedes simios naturales (macacos de cola larga y cola de cerdo) y el mosquito vector del grupo Anopheles leucosphyrus [9, 10], con transmisión potencial de persona a persona desconocida. El este de Malasia parece ser el epicentro, con alrededor de 1400 monoinfecciones humanas por P. knowlesi confirmadas por PCR informadas en 2009, lo que comprende el 41 % del total de 2189 casos de malaria en Sarawak [11] y 343 casos de muestras seleccionadas enviadas al Laboratorio de referencia estatal de Sabah [12]. P. knowlesi también es ahora la causa más común de paludismo en diferentes regiones contrastantes, incluido el 70 % de los ingresos por paludismo en la zona boscosa de Kapit en Sarawak [1, 13], el 63 % de las muestras de la división interior de Sabah [14 ], y en el 87% de los ingresos por paludismo en la zona costera deforestada de Kudat en Sabah, donde también es la principal causa de paludismo en los niños [15].

A pesar del aumento en la incidencia notificada, las dificultades con el diagnóstico microscópico y la falta de estudios de vigilancia epidemiológica basados ​​en PCR en todo el sudeste asiático significan que se subestima la verdadera carga de la enfermedad. P. knowlesi microscópicamente se identifica erróneamente como P . falciparum y P. malariae debido a similitudes morfológicas en las etapas de vida del trofozoíto temprano, trofozoíto tardío y esquizonte respectivamente, con estudios que muestran hasta el 80% de P. malariae [16-19] y 7-12% de P. falciparum [1 , 16] en esta región son en realidad P. knowlesi cuando se evalúan definitivamente con PCR. Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) actuales para paludismo pueden distinguir falciparum Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) actuales para paludismo pueden distinguir falciparum de otras especies de Plasmodium con una sensibilidad de hasta el 99 % en recuentos de parásitos > 1000/ μL [20], pero un conocimiento no se ha desarrollado un antígeno específico y los paneles de anticuerpos actuales no pueden diferenciar entre P. knowlesi y otras especies mixtas de Plasmodium spp. infecciones [21]. El diagnóstico erróneo tiene implicaciones preocupantes en el tratamiento, ya que, a diferencia de P. malariae, la malaria knowlesi tiene una tasa de replicación rápida de 24 horas y puede causar hiperparasitemia, complicaciones graves y desenlaces fatales [13, 17, 18], mientras que el uso involuntario de cloroquina para la cloroquina. P. falciparum resistente también puede tener consecuencias fatales.

Arteméter-lumefantrina (A-L) es una ACT común y ampliamente disponible, y junto con artesunato-mefloquina (AS-MQ) es una de las dos únicas opciones de primera línea recomendadas por la OMS para el tratamiento de la infección por P. falciparum no complicada que están registradas en Malasia y Estados Unidos. fabricado de acuerdo con las normas internacionales de buenas prácticas de fabricación (GMP). Los ACT son el pilar actual de los esfuerzos de erradicación de la malaria 28, con un mecanismo de acción que resulta tanto en una rápida reducción de la masa del parásito como en la resolución de las características clínicas, mientras que el componente de acción prolongada elimina los parásitos residuales y retrasa el desarrollo de resistencia de novo 29,30 .

El uso inicial informado de A-L para la malaria knowlesi fue de nuestro estudio retrospectivo en un hospital de referencia terciario en Sabah, donde una muestra pequeña de 8 de 34 pacientes con infección por P.knowlesi no complicada confirmada por PCR fueron tratados con artemetero-lumefantrina oral. El tiempo medio de eliminación microscópica de parásitos fue de 1 día (rango 0-3), que fue significativamente más rápido que los que recibieron cloroquina (mediana 2,5 días, rango 1-3), mientras que esto también resultó en menos días de hospitalización y costos asociados al sector de la salud. La proporción restante de parasitemia en el día 1 fue del 33% 16. Nuestro estudio prospectivo posterior en el mismo sitio documentó 109 pacientes con malaria knowlesi tratados con éxito con A-L, sin identificar recurrencias. Los datos no publicados de este estudio mostraron que de los pacientes con paludismo por P. knowlesi no complicado inscritos, 51 recibieron monoterapia con A-L, con una mediana de tiempo de eliminación del parásito de 2 días31.

Se requiere la evaluación de A-L además de AS-MQ, ya que hay una serie de diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas que pueden afectar los resultados clínicos. A diferencia de AS-MQ, la absorción oral adecuada de A-L requiere la administración conjunta con alimentos grasos, dos veces al día28. El fármaco asociado de acción más prolongada en A-L es la lumefantrina, que tiene una vida media de 3 días en comparación con la mefloquina en AS-MQ, que es de 21 días. Por lo tanto, puede haber diferencias en la recurrencia de P. knowlesi en el día 28 o 42 como el tiempo de seguimiento recomendado por la OMS para los estudios de seguimiento de la eficacia antipalúdica 32.

Se sugirió inicialmente que la cloroquina con primaquina tendría resultados de tratamiento favorables para las infecciones humanas por P. knowlesi no complicadas después de una revisión retrospectiva de pacientes del Hospital Kapit en Sarawak en 2004 15. Después de esto, un único estudio observacional prospectivo realizado en el mismo sitio entre 2006 y 2007 administró cloroquina como una dosis base total de 25 mg/kg y primaquina como agente gametocida a 73 pacientes con paludismo por P. knowlesi confirmado por PCR no complicado, con resultados que mostraron una mediana aclaramiento de la fiebre de 26 horas, tiempos medios para el aclaramiento microscópico del parásito del 50 % y el 90 % de 3,1 y 10,3 horas respectivamente, y una mediana del tiempo de aclaramiento ajustado por PCR de 3 días. La proporción restante de parasitemia en el día 1 fue del 55%. Ninguno de los 60 pacientes que completaron el seguimiento de 28 días mostró evidencia de resistencia, reinfección o recrudecimiento 25.