P. Knowlesi Суд над артеметер-лумефантрином против хлорохина (CAN KNOW)

Растет число естественно приобретенных инфекций Plasmodium knowlesi, пятой малярией человека [1]. С 2004 г. все большее число случаев было зарегистрировано среди жителей и возвратившихся путешественников, преимущественно из Малайзии и других стран Юго-Восточной Азии, включая Таиланд, Вьетнам, Мьянму, Сингапур, Индонезию и Филиппины [2-8]. Случаи совпадают с географическим распространением его естественных хозяев-обезьян (длиннохвостые и свинохвостые макаки) и комаров-переносчиков группы Anopheles leucosphyrus [9, 10], потенциальная передача от человека к человеку неизвестна. Восточная Малайзия, по-видимому, является эпицентром, где в 2009 г. было зарегистрировано около 1400 подтвержденных ПЦР моноинфекций человека P. knowlesi, что составляет 41% от общего числа 2189 случаев малярии в Сараваке [11] и 343 случая из выбранных образцов, отправленных в Государственную справочную лабораторию штата Сабах. [12]. P. knowlesi в настоящее время также является наиболее частым возбудителем малярии в различных контрастных регионах, включая 70% госпитализаций малярии в густо засаженных деревьями районе Капит в Сараваке [1, 13], 63% образцов во внутренних районах штата Сабах [14]. ], а также в 87% госпитализаций малярии в обезлесенной прибрежной зоне Кудата в штате Сабах, где она также является основной причиной малярии у детей [15].

Несмотря на увеличение зарегистрированной заболеваемости, трудности с микроскопической диагностикой и отсутствие эпидемиологических исследований на основе ПЦР в Юго-Восточной Азии означают, что истинное бремя болезни недооценивается. P. knowlesi под микроскопом ошибочно идентифицируется как P. falciparum и P. malariae из-за морфологического сходства на ранних стадиях развития трофозоитов и поздних трофозоитов и шизонтов соответственно, при этом исследования показывают до 80% P. malariae [16-19] и 7-12% P. falciparum [1]. , 16] в этом регионе на самом деле являются P. knowlesi при окончательной оценке с помощью ПЦР. Неправильный диагноз имеет последствия для лечения, поскольку, в отличие от P. malariae, малярия knowlesi имеет высокую скорость репликации в течение 24 часов и может вызывать гиперпаразитемию, тяжелые осложнения и летальные исходы [13, 17, 18], в то время как непреднамеренное использование хлорохина для широко распространенной хлорохин- устойчивый P. falciparum также может иметь фатальные последствия.

Растет число естественно приобретенных инфекций Plasmodium knowlesi, пятой малярией человека [1]. С 2004 г. все большее число случаев было зарегистрировано среди жителей и возвратившихся путешественников, преимущественно из Малайзии и других стран Юго-Восточной Азии, включая Таиланд, Вьетнам, Мьянму, Сингапур, Индонезию и Филиппины [2-8]. Случаи совпадают с географическим распространением его естественных хозяев-обезьян (длиннохвостые и свинохвостые макаки) и комаров-переносчиков группы Anopheles leucosphyrus [9, 10], потенциальная передача от человека к человеку неизвестна. Восточная Малайзия, по-видимому, является эпицентром, где в 2009 г. было зарегистрировано около 1400 подтвержденных ПЦР моноинфекций человека P. knowlesi, что составляет 41% от общего числа 2189 случаев малярии в Сараваке [11] и 343 случая из выбранных образцов, отправленных в Государственную справочную лабораторию штата Сабах. [12]. P. knowlesi в настоящее время также является наиболее частым возбудителем малярии в различных контрастных регионах, включая 70% госпитализаций малярии в густо засаженных деревьями районе Капит в Сараваке [1, 13], 63% образцов во внутренних районах штата Сабах [14]. ], а также в 87% госпитализаций малярии в обезлесенной прибрежной зоне Кудата в штате Сабах, где она также является основной причиной малярии у детей [15].

Несмотря на увеличение зарегистрированной заболеваемости, трудности с микроскопической диагностикой и отсутствие эпидемиологических исследований на основе ПЦР в Юго-Восточной Азии означают, что истинное бремя болезни недооценивается. P. knowlesi под микроскопом ошибочно идентифицируется как P. falciparum и P. malariae из-за морфологического сходства на ранних стадиях развития трофозоитов и поздних трофозоитов и шизонтов соответственно, при этом исследования показывают до 80% P. malariae [16-19] и 7-12% P. falciparum [1]. , 16] в этом регионе на самом деле являются P. knowlesi при окончательной оценке с помощью ПЦР. Современные экспресс-тесты (БДТ) на малярию позволяют отличить falciparum Современные экспресс-тесты (БДТ) на малярию позволяют отличить falciparum от других видов Plasmodium с чувствительностью до 99% при количестве паразитов > 1000/мкл [20], но специфический антиген не был разработан, и современные панели антител не в состоянии отличить P. knowlesi от других смешанных видов Plasmodium spp. инфекции [21]. Неправильный диагноз имеет последствия для лечения, поскольку, в отличие от P. malariae, малярия knowlesi имеет высокую скорость репликации в течение 24 часов и может вызывать гиперпаразитемию, тяжелые осложнения и летальные исходы [13, 17, 18], в то время как непреднамеренное использование хлорохина для широко распространенной хлорохин- устойчивый P. falciparum также может иметь фатальные последствия.

Артеметер-лумефантрин (A-L) является распространенным и широко доступным АКТ, и наряду с артесунатом-мефлохином (AS-MQ) является одним из двух рекомендованных ВОЗ вариантов первого ряда для лечения неосложненной инфекции P.falciparum, которые зарегистрированы в Малайзии и производится в соответствии с международными стандартами надлежащей производственной практики (GMP). АКТ в настоящее время являются основой усилий по искоренению малярии 28, механизм действия которых приводит как к быстрому уменьшению массы паразита, так и к исчезновению клинических признаков, в то время как компонент длительного действия устраняет остаточных паразитов и задерживает развитие резистентности de novo 29,30 .

Первоначальные сообщения об использовании AL для лечения малярии Knowlesi были получены в нашем ретроспективном исследовании в специализированной больнице третичного уровня в Сабахе, где небольшая выборка из 8 из 34 пациентов с подтвержденной ПЦР неосложненной инфекцией P.knowlesi лечилась пероральным артеметер-лумефантрином. Среднее время очистки от микроскопических паразитов составило 1 день (диапазон 0-3), что было значительно быстрее, чем у тех, кто получал хлорохин (медиана 2,5 дня, диапазон 1-3), а также привело к меньшему количеству дней госпитализации и связанных с этим затрат сектора здравоохранения. Доля, оставшаяся паразитемической на 1-й день, составила 33% 16. Наше последующее проспективное исследование в том же центре задокументировало 109 пациентов с ноулезной малярией, успешно пролеченных с помощью A-L, без выявленных рецидивов. Неопубликованные данные этого исследования показали, что из включенных в исследование пациентов с неосложненной малярией, вызванной P. knowlesi, 51 получали монотерапию A-L со средним временем элиминации паразитов 2 дня31.

Оценка A-L требуется в дополнение к AS-MQ, поскольку существует ряд фармакокинетических и фармакодинамических различий, которые могут повлиять на клинические результаты. В отличие от AS-MQ, адекватная пероральная абсорбция AL требует одновременного приема с жирной пищей два раза в день28. Препаратом-партнером более длительного действия в AL является лумефантрин, период полураспада которого составляет 3 дня по сравнению с мефлохином в AS-MQ, который составляет 21 день. Таким образом, могут быть различия в частоте рецидивов P. knowlesi на 28-й и 42-й день в качестве времени последующего наблюдения, рекомендованного ВОЗ для исследований по мониторингу противомалярийной эффективности 32.

Первоначально предполагалось, что хлорохин с примахином имеет благоприятные результаты лечения неосложненных инфекций человека, вызванных P. knowlesi, после ретроспективного обзора пациентов из больницы Капит в Сараваке в 2004 г. 15. Вслед за этим в одном проспективном обсервационном исследовании, проведенном в том же центре в период с 2006 по 2007 г., хлорохин вводили в общей базовой дозе 25 мг/кг и примахин в качестве гаметоцидного агента 73 пациентам с неосложненной малярией P. knowlesi, подтвержденной методом ПЦР. клиренс лихорадки 26 часов, среднее время до 50% и 90% микроскопического клиренса паразитов 3,1 и 10,3 часа соответственно, и среднее время клиренса с поправкой на ПЦР 3 дня. Доля оставшихся паразитемами в 1-й день составила 55%. Ни у одного из 60 пациентов, завершивших 28-дневное наблюдение, не было выявлено каких-либо признаков резистентности, повторного заражения или рецидива 25.