Studie s Afuresertibem a paklitaxelem u vaječníků rezistentních na platinu (PROFECTA-II)

Kritéria pro zařazení:

1. 1. Pacientky, které jsou v době podpisu informovaného souhlasu ve věku alespoň 18 let a jsou schopné dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje ochotu dodržovat požadavky a omezení uvedené ve formuláři souhlasu.
2. Musí poskytnout informovaný souhlas s postupy a testy na změny dráhy PI3K/AKT/PTEN, mutace BRCA1/2 a/nebo hladinu fosfo-AKT. Upřednostňuje se archivní vzorek biopsie nádoru odebraný za méně než 1 rok. Pokud není k dispozici žádný archivní vzorek nádoru, bude doporučena čerstvá biopsie. U pacientů, kteří nemohou poskytnout vzorek nádoru nebo nemohou přijmout čerstvou biopsii nádoru, by měla být konzultována se sponzorem jejich kvalifikace pro vstup do této studie.
3. Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený vysoký stupeň serózní OC, endometroidní OC nebo ovariální světlobuněčný karcinom (včetně vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu). Karcinosarkom, sarkom, mucinózní OC nebo serózní OC nízkého stupně nebo jiné histologické nálezy musí být vyloučeny.
4. Nesmí dříve dostávat AKT nebo PI3K dráhu nebo inhibitory mTOR.
5. Musí mít PROC (včetně vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu), definovaný jako onemocnění, u kterého došlo k relapsu mezi 1 až 6 měsíci po poslední dávce léčby první volby na bázi platiny (alespoň 3 cykly), nebo k progresi během nebo k relapsu během 6 měsíců poslední dávky terapií 2. až 5. linie na bázi platiny.
6. Pacienti s OC museli podstoupit 1 až 5 předchozích chemoterapií, včetně ne více než jedné chemoterapie poté, co byla diagnostikována PROC. Kombinovaná léčba dvěma nebo více léky bude považována za jednu terapii, zatímco udržovací léčba bude považována za pokračování předchozí systémové léčby.
7. Na základě klinického hodnocení zkoušejícího by pacienti měli být vhodnými kandidáty pro léčbu paklitaxelem jednou týdně v monoterapii.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Pro hematologické parametry musí splňovat následující kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
10. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3 × ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN).
11. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) musí být < 2,5 × institucionální ULN. U pacientů s metastázami v játrech musí být AST/ALT < 5,0 × institucionální ULN.
12. Kreatinin v rozmezí 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce (Příloha 1).
13. Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na nižší nebo rovný 1. stupni podle NCI-CTCAE v5.0.
14. Pacienti musí mít GI funkce, které by umožnily absorpci afuresertibu.
15. Pacient musí mít očekávanou délku života delší než 6 měsíců.
16. Musí mít alespoň jednu lézi, která splňuje definici měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 (Příloha 3).
17. Pacientky ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
18. Musí být bez silných inhibitorů nebo induktorů léčby CYP3A4/5, jak je uvedeno v dodatku 2, po dobu alespoň 2 týdnů od 1. dne studie.

Kritéria vyloučení:

1. 1. Primární onemocnění refrakterní na platinu, definované jako „progrese onemocnění během nebo relapsu do 1 měsíce po poslední dávce léčby první volby na bázi platiny“.
2. Známé nebo suspektní mozkové metastázy.
3. Přijímání jakýchkoli jiných protirakovinných terapeutických látek jiných než studovaných léků.
4. Nekontrolovaný ascites.
5. Známá symptomatická nebo hrozící komprese míchy, s výjimkou případů, kdy pacient dostal definitivní léčbu a vykazuje známky klinicky stabilního onemocnění.
6. Přítomnost jiné aktivní rakoviny během 3 let před zařazením do studie (jiná než bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo jakákoli jiná rakovina in situ v současné době v úplné remisi).
7. Anamnéza záchvatu nebo stavu, který může predisponovat k záchvatu, který vyžaduje antiepileptické léky; mozková arteriovenózní malformace; nebo intrakraniální masy, jako jsou schwannomy a meningeomy, které způsobují edém nebo masový efekt.
8. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na pomocné látky afuresertibu (informace o pomocných látkách viz IB17).
9. Jakýkoli stav, u kterého by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
10. Jakákoli lékařská kontraindikace použití paklitaxelu.
11. Předchozí radioterapie ≤ 15 dní před 1. dnem studie, s výjimkou jediné frakce radioterapie pro účely paliace, která je povolena.
12. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes).
13. Prodloužený korigovaný QT interval Fridericiovým korekčním vzorcem (QTcF) na screeningovém EKG > 470 ms. Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc, nebo které jsou spojeny s torsade de pointes a nejsou schopny přerušit užívání během užívání studovaného léku.
14. Anamnéza nebo důkaz pro některý z následujících stavů: těžká nebo nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání, arteriální nebo žilní tromboembolické příhody (např. plicní embolie, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků) během 6 měsíců před 1. dnem studie nebo novým Srdeční onemocnění třídy III až IV York Heart Association.
15. Přítomnost nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak [TK] > 160 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg). Pacienti s anamnézou hypertenze jsou povoleni za předpokladu, že TK je antihypertenzní léčbou kontrolován v rámci těchto limitů.

16. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

    1. Nedostává vysoce aktivní antiretrovirovou léčbu
    2. Přijímání antiretrovirové terapie, která může interferovat se studovaným lékem (před registrací se poraďte se sponzorem ohledně kontroly medikace)
    3. Počet CD4 < 350 na základě testu do 3 měsíců od screeningové návštěvy
    4. Oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience do 6 měsíců od zahájení screeningu
17. Prodělal velký chirurgický zákrok ≤ 30 dní před první léčbou ve studii v cyklu 1, den 1.
18. Přítomnost neuropatie stupně > 2.
19. Před přijetím chemoterapie, inhibitoru PARP, bevacizumabu nebo hodnocené terapie do 28 dnů od zařazení do studie nebo do 5 poločasů od použití látky, podle toho, co je kratší.
20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
21. Pacienti s vysokým rizikem tuberkulózní infekce budou na základě klinického hodnocení zkoušejícího vyšetřeni screeningovým testem na tuberkulózu, jako je QuantiFERON® TB Gold In Tube test (QFT-GIT) nebo T-SPOT®.TB test (T-Spot ).

22. Pacienti s aktivní hepatitidou B (pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C (pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] při screeningu) nemohou být zařazeni do této studie. Poznámka:

    • Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb]) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.