Vaginální krémy ke snížení vaginální eroze u uživatelek pesarů

Prolaps pánevního orgánu (POP) je zdravotním problémem milionů žen na celém světě. Pacientky mají různé symptomy POP včetně: vaginálního vyklenutí, vaginálního tlaku, zácpy a močové inkontinence (1). Odhaduje se, že celoživotní riziko podstoupení operace prolapsu nebo inkontinence je 11 %. Celoživotní riziko recidivy POP po operaci je 10–20 % (2). Možnosti léčby POP zahrnují Kegelova cvičení, pesary nebo chirurgické řešení. Vzhledem k životnímu stylu, načasování nebo neschopnosti podstoupit chirurgický zákrok sekundární k lékařským komorbiditám může být pesar velmi rozumnou alternativou k chirurgické léčbě POP.

Existují dvě kategorie pesarů: podpora a prostor zabírající. Podpůrné pesary se obvykle doporučují pro časnou fázi prolapsu s adekvátní perineální podporou a zahrnují prstencový pesar, Gehrungův, Hodgeův a Shaatzův pes. Zatímco pesary zabírající prostor, jako je Donut, Gellhorn, Cube a Inflataball, se používají pro pokročilé stadium prolapsu s menší podporou perinea a širokou genitální pauzou (3). Vzhledem k tomu, že prstenec a Gellhornův pesar jsou nejčastěji používané pesary a lze je zavést pro všechna stádia prolapsu, naše studie se zaměří na použití prstence s podporou a Gellhornu k léčbě POP (4).

Po menopauze hladina estrogenu klesá. To může umožnit zvýšení postmenopauzálního vaginálního pH na rozmezí 5,0-7,5. Při těchto vyšších hodnotách pH je přežití laktobacilů ztíženo a vaginální kolonizace jinými bakteriálními druhy predisponuje ženy k symptomatické vaginitidě (5). Přerušení používání pesarů je často způsobeno diskomfortem, vypuzováním, zadržováním moči, obtěžujícím vaginálním výtokem a vaginální erozí (6). Častými komplikacemi při použití pesarů jsou eroze (8,9 %) nebo vaginální infekce (2,5 %) (7). Některé studie prokázaly míru eroze až 21 % (6). Pacientky si často stěžují na vaginální výtok s použitím pesaru, který je zapáchající a obtěžující. Lokální estrogen může pomoci obnovit vaginální pH a pomoci snížit vaginální výtok. Zvlhčující vlastnosti vaginálních lubrikantů a krémů mohou pomoci snížit vaginální erozi u uživatelek pesarů. Rádi bychom přirovnali Estrace ® k placebu. Placebem bude základní krém hormonální substituční terapie (HRT) v Estrace ® bez estradiolu.

Nebyly provedeny žádné randomizované kontrolní studie (RCT), které by prokázaly, zda je aplikace lokálního hormonu (Estrace) lepší než aplikace lokálního nehormonálního vaginálního krému pro redukci obtěžujícího symptomu vaginálního výtoku a následné eroze. Rádi bychom porovnali vaginální estrogen s placebem jako mechanismus prevence obtěžujícího výtoku a prevence vaginální eroze u žen vybavených pesary pro prolaps pánevního orgánu.

Populace ve studii Obecně budou studovanou populací pacienti urogynekologické praxe židovského zdravotnického systému North Shore-Long Island, kteří se dostaví na kliniku k počátečnímu nastavení pesaru. Pacienti budou vybaveni buď kroužkem s podporou nebo Gellhornovým pesarem a budou se vracet v intervalech 2, 6 a 12 týdnů na kontrolu.

Všechny subjekty starší 18 let budou podrobeny screeningu na způsobilost vzhledem ke kritériím pro zařazení a vyloučení pacienta. Pokud je pacient způsobilý se do studie zapsat, bude subjektu za přítomnosti svědka vysvětlena povaha a účel studie. Subjekt zkontroluje a podepíše písemný formulář informovaného souhlasu s uvedením informované a dobrovolné účasti ve studii. Kopie formuláře souhlasu včetně všech rizik a přínosů pro subjekty výzkumu je přiložena jako samostatný dokument.

Nábor do studie bude proveden přímým kontaktem z naší populace pacientů. Pokud se zjistí, že subjekt je způsobilý k účasti, schválený zkoušející se na něj obrátí během její plánované počáteční návštěvy pesaru. Nebude použita žádná forma reklamy. Použité metody náboru zajistí spravedlivý výběr subjektů.

Po určení způsobilosti na základě kritérií pro zařazení/vyloučení bude pacientovi udělen souhlas s postupy souvisejícími se studií. Před provedením postupu specifického pro studii musí subjekt souhlasit s účastí a podepsat formulář informovaného souhlasu schválený institucionální revizní radou. Pacient může být odsouhlasen v ambulanci pro urogynekologické oddělení.

Novým pacientům, kteří se dostaví k prvnímu nasazení pesaru, bude umístěn kroužek s podpěrou nebo Gellhornův pesar odpovídající velikosti podle standardní péče. Pacientka se vrátí na 2týdenní kontrolní návštěvu podle standardní péče.

Pokud není indikována žádná změna pesaru, bude pacient osloven k účasti ve studii. Pokud souhlasí s účastí, bude randomizována k použití estrogenového krému (Estrace) nebo placeba stratifikovaného podle typu pesaru.

Estrace obsahuje 0,1 mg estradiolu na gram krému. Doporučené dávkování je 2–4 gramy denně po dobu 1–2 týdnů s postupným snižováním na polovinu počáteční dávky během 1–2 týdnů a poté 1 gram 1–3krát týdně pro udržení.

Účastníci dostanou léky v předbalené 0,5cc stříkačce. Buď digitálně nebo pomocí injekční stříkačky poté umístí 1 cm distálně od introitu. Tato technika bude s účastníkem přezkoumána a bude muset také prokázat správné použití. Krém bude používat večer po dobu 1 týdne, poté sníží dávku na 2krát týdně pro udržení. Účastníci budou používat krém na noc po dobu 1 týdne a poté dvakrát týdně na noc.

Pacientce bude podána zásoba vaginálního krému na 3 měsíce, na kterou bude randomizována. Předběžně naplníme injekční stříkačky 0,5 ccm estrace nebo placebo krému. Ty budou randomizovány nezaslepeným studijním personálem.

Účastníci studie se budou vracet na následné schůzky za 2 týdny, 6 týdnů, 12 týdnů a 6 měsíců. Od účastníků se také očekává, že vrátí všechny injekční stříkačky, které použila před plánovanou návštěvou. Pomůže nám to při hodnocení, zda pacientka dodržuje doporučené užívání léků, a také zajistí správnou likvidaci vaginálního krému.

Pokud si pacientka stěžuje na obtěžující, zapáchající výtok, bude podle standardní péče odebrána vaginální kultura při každé návštěvě. Kromě vaginální kultivace podstoupí pacientky, které uvádějí zapáchající výtok, v době návštěvy výplach fyziologickým roztokem a vyšetření vaginální tkáně na erozi. Pokud není přítomna vaginální eroze, pesar se vymění a pacientka bude poučena, aby pokračovala v dříve předepsaném režimu aplikace vaginálního krému 3krát týdně. Pokud je zaznamenána vaginální eroze, pesar bude vynechán po dobu 3 týdnů a pacientka bude instruována, aby používala vaginální krém denně po dobu 3 týdnů. Pacientka se poté po 3 týdnech vrátí do ordinace na vaginální vyšetření a výměnu pesaru po vyřešení vaginální eroze.

Posoudíme atrofii, erozi, vaginální výtok a pokud je to klinicky použitelné, získáme vaginální kultivaci. Dotazníky budou vyplněny při výchozích, 12týdenních a 6měsíčních následných návštěvách a zahrnují: Inventář úzkosti pánevního dna (PFDI), Dotazník dopadu na pánevní dno (PFIQ). Spokojenost pacientů s použitím pesaru posoudíme při každém dalším sledování pomocí Liekhartovy škály. Pacientky s obtěžujícím vaginálním výtokem použijí stupnici VAS s hodnocením s 10cm lineárním kontinuem, ve kterém 0 představuje velmi obtěžující a 10 představuje vůbec obtěžující. Vaginální eroze bude klinicky popsána jako minimální, střední nebo závažná.

Tento výzkum nemusí být přímým přínosem pro účastníky studie. Poznatky získané z této studie však mohou lékařům a pacientkám v budoucnu pomoci s ohledem na nejlepší léčbu ke snížení vaginálního výtoku a vaginální eroze u uživatelek pesarů.

Potenciální rizika pro tuto studii kromě rizik spojených s používáním pesarů jsou minimální. Komplikace s použitím pesarů zahrnují: vaginální erozi, retenci moči, inkontinenci moči a nepohodlí. Tyto komplikace budou s pacientem přezkoumány před zavedením pesaru. Potenciální rizika při používání vaginálního estrogenu jsou nízká. Estrace obsahuje 0,1 mg estradiolu na gram krému. Doporučené dávkování je 2-4 g denně po dobu 1-2 týdnů, postupné snižování na polovinu počáteční dávky během 1-2 týdnů a poté 1 g 1-3krát týdně pro udržení. Naši pacienti budou užívat polovinu doporučené denní dávky pro udržovací léčbu a maximálně 1/4 doporučené dávky pro primární aktivaci atrofické tkáně.

V našich vylučovacích kritériích také snižujeme další minimální riziko spojené s lokálním vaginálním estrogenem.

Pokud účastnice nahlásí, že krém nepoužila nebo vrátila injekční stříkačky nepoužité, bude ze studie vyřazena z důvodu nedodržení předpisů. Účastníci studie budou také ze studie vyřazeni, pokud se u nich objeví nebo mají novou diagnózu jakýchkoli onemocnění, která jsou uvedena ve vylučovacích kritériích. Nakonec budou odstraněny, pokud se vyskytnou jakékoli alergické reakce/nežádoucí účinky při použití Estrace nebo placeba. V případě, že budou odvoláni, nebude pro účastníky studie žádný náhradní postup. Po odebrání účastníka studie nebudou následovat ani nebudou zaručeny žádné akce.

Jedná se o dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolní studii subjektů s prolapsem pánevního orgánu, které se po konzultaci při úvodní návštěvě rozhodly pro léčbu vaginálním pesarem. Pacientky, které mají umístěn Gellhorn nebo Ring s podpěrným pesarem, jsou pak randomizovány do jednoho ze dvou ramen pro aplikaci lokálního vaginálního krému: estrogenu nebo placeba. Cílem studie je porovnat výskyt vaginálního výtoku a vaginální eroze v každém rameni studie. Porovnáme také subjektivní měřítka včetně kvality života a spokojenosti s jejich léčebným plánem.

Naším primárním cílem je porovnat použití přípravku Estrace® nebo placeba při snižování symptomatického vaginálního výtoku a vaginální eroze u pacientek používajících pesary Gellhorn nebo Ring.

Před randomizací budou subjekty stratifikovány podle typu pesaru (Gellhorn nebo Ring). V rámci stratum budou subjekty náhodně rozděleny v poměru 1:1 k Estrace® nebo placebu.

Biostatistics Unit vyvine počítačově generovaný randomizační seznam, který využívá permutovaný blokový design, a vyvine a implementuje dobře zdokumentovaný dvojitě slepý randomizační postup.

Léčebný záměr (ITT):

Shromážděná data budou analyzována podle principu ITT. Populace ITT budou všichni pacienti randomizovaní bez ohledu na to, zda byl či nebyl aplikován studijní krém. Všichni pacienti budou analyzováni ve skupině, do které byli randomizováni (i když byli převedeni na jiný krém).

U pacientů budou hodnocena data studie na začátku (po úspěšném umístění pesaru, týden 0), 6., 12. a 24. týden.

Popisná statistika (průměry ± standardní odchylky nebo mediány a mezikvartilové rozmezí [25. percentil, 75. percentil] pro spojitá data; frekvence a procenta pro kategorická data) budou vypočítány pro subjekty na základě demografických a klinických charakteristik a také výsledků pozorovaných na konci soud.

Obě skupiny budou porovnány z hlediska kategorických proměnných pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu, jak to bude považováno za vhodné. K porovnání obou skupin pro spojitá data bude použit dvouvýběrový t-test nebo Mann-Whitney test.

K porovnání dvou léčebných ramen s ohledem na jejich vaginální výtok, POP-Q staging, PFDI a PFIQ trajektorie od výchozí hodnoty do 24 týdnů bude použita samostatná analýza opakovaných měření rozptylu (RMANOVA) využívající přístup smíšených modelů. Každý model bude zahrnovat hlavní účinky léčebného ramene (Estrace® nebo placebo) a času (0, 12 a 24 týdnů), stejně jako interakce léčba x čas. Pokud se nezjistí, že interakce mezi skupinou a časem je statisticky významná, budou analyzovány pouze hlavní účinky léčebné skupiny a času. U všech analýz budou testovány standardní předpoklady Gaussových reziduí a kvality rozptylu. Pokud nejsou splněny standardní předpoklady, bude provedena transformace.

Výsledek bude považován za statisticky významný u p

Navrhovaná velikost vzorku pro tuto dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolní studii je n=246 subjektů (n=123 na rameno).

Na základě údajů publikovaných Manchanou mělo 21 % pacientek se symptomatickým prolapsem pánevních orgánů úspěšně vybaveným pesarem vaginální erozi. Předpokládejme 60% snížení z tohoto odhadu (21% až 8,4%) po použití Estrace®. Dvouskupinový χ2 test s hladinou oboustranné významnosti 0,05 bude mít 80% schopnost detekovat rozdíl mezi mírou vaginální eroze pro skupinu s placebem = 0,21 a mírou vaginální eroze ve skupině Estrace® = 0,084, když je velikost vzorku v každá skupina je 123.

Omezení naší studie spočívá v tom, že naším primárním výsledkem je subjektivní hodnocení vaginálního výtoku a vaginální eroze. Naše populace je starší, postmenopauzální populace, a proto může být náchylnější k vaginální erozi. Compliance pacientky při používání vaginálního krému 2x týdně je také dalším omezením, protože toto omezení nelze kontrolovat, ale pokusíme se toto omezení snížit tím, že budeme vyžadovat, aby pacientky přinesly použité injekční stříkačky zpět do ordinace.

PI bude monitorovat data s důrazem na integritu dat a dobré životní podmínky pacienta včetně: doporučení týkajících se pokračování nebo ukončení studie, ochrany důvěrnosti údajů ze studie a výsledků monitorování, přezkoumání dat a kvality studie.

Jakékoli nepříznivé události, neočekávané problémy a odchylky od protokolu budou hlášeny Institutional Review Board v souladu se zásadami židovského zdravotnického systému North Shore-Long Island.

Důvěrnost bude zachována používáním identifikačních čísel pacientů namísto jmen. Originální dokumenty včetně formulářů souhlasu, které obsahují PHI subjektů, stejně jako dotazníky, budou uloženy v uzamčené skříni v kanceláři Urogynekologie, 865 Northern Blvd., Suite 202, Great Neck, New York 11021. Tyto dokumenty budou uchovávány odděleně od jakýchkoli neidentifikovatelných výzkumných dat, která budou uložena elektronicky, jak je uvedeno níže. Vyšetřovatelé schválení institucionální revizní radou budou jedinými jednotlivci, kteří budou mít přístup k údajům z výzkumu, které obsahují PHI. Veškeré dokumenty, které obsahují PHI subjektů, budou přístupné na síťovém serveru židovského zdravotnického systému North Shore-Long Island prostřednictvím heslem chráněného počítačového dokumentu/databáze. Tyto dokumenty jsou odděleny od všech neidentifikovatelných datových souborů výzkumu. Vyšetřovatelé schválení institucionální revizní radou budou jedinými jednotlivci, kteří budou mít přístup k údajům z výzkumu, které obsahují PHI. Neidentifikované soubory výzkumu dat budou uloženy na síťovém serveru.