Kremy dopochwowe zmniejszające erozję pochwy u użytkowników pessarów

Wypadanie narządów miednicy mniejszej (POP) jest problemem zdrowotnym milionów kobiet na całym świecie. Pacjenci mają różne objawy związane z POP, w tym: wybrzuszenie pochwy, ucisk w pochwie, zaparcia i nietrzymanie moczu (1). Szacuje się, że ryzyko operacji wypadnięcia lub nietrzymania moczu w ciągu całego życia wynosi 11%. Dożywotnie ryzyko nawrotu POP po operacji wynosi 10-20% (2). Możliwości leczenia POP obejmują ćwiczenia kegla, pessaria lub postępowanie chirurgiczne. Ze względu na styl życia, czas lub niemożność poddania się zabiegowi chirurgicznemu w następstwie chorób współistniejących, pessar może być bardzo rozsądną alternatywą dla chirurgicznego leczenia POP.

Istnieją dwie kategorie pessarów: podtrzymujące i zajmujące miejsce. Pessary podtrzymujące są zwykle zalecane we wczesnym stadium wypadania z odpowiednim wsparciem krocza i obejmują pessary pierścieniowe Gehrunga, Hodge'a i Shaatza. Podczas gdy zajmujące miejsce pessaria, takie jak Donut, Gellhorn, Cube i Inflataball, są używane w zaawansowanym stadium wypadania z mniejszym wsparciem krocza i szerokim rozworem narządów płciowych (3). Ponieważ krążek i pessar Gellhorn są najczęściej używanymi pessarami i można je zakładać we wszystkich stadiach wypadania, nasze badanie skupi się na zastosowaniu pierścienia podtrzymującego i pessara Gellhorn w leczeniu POP (4).

Po menopauzie poziom estrogenów spada. Może to pozwolić na wzrost pH pochwy po menopauzie do zakresu 5,0-7,5. Przy tych wyższych poziomach pH przeżycie Lactobacillus jest utrudnione, a kolonizacja pochwy przez inne gatunki bakterii predysponuje kobiety do objawowego zapalenia pochwy (5). Przerwanie stosowania pessara jest często spowodowane dyskomfortem, wydalaniem, zatrzymaniem moczu, uciążliwymi upławami i erozją pochwy (6). Częstymi powikłaniami stosowania pessarów są nadżerki (8,9%) lub infekcje pochwy (2,5%) (7). Niektóre badania wykazały stopień erozji nawet do 21% (6). Pacjenci często skarżą się na wydzielinę z pochwy podczas stosowania pessara, która jest nieprzyjemna i uciążliwa. Miejscowy estrogen może pomóc przywrócić pH pochwy i zmniejszyć upławy. Właściwości nawilżające lubrykantów i kremów dopochwowych mogą pomóc w zmniejszeniu erozji pochwy u kobiet stosujących pessary. Chcielibyśmy porównać Estrace ® z placebo. Placebo będzie kremem bazowym do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w Estrace ® bez estradiolu.

Nie przeprowadzono żadnych randomizowanych badań kontrolnych (RCT) wykazujących, czy stosowanie miejscowego hormonu (Estrace) jest lepsze od stosowania miejscowego niehormonalnego kremu dopochwowego w zmniejszaniu uciążliwego objawu wydzieliny z pochwy, a następnie erozji. Chcielibyśmy porównać estrogen dopochwowy z placebo jako mechanizm zapobiegania uciążliwym upławom i erozji pochwy u kobiet z założonymi pessarami z powodu wypadania narządów miednicy mniejszej.

Badana populacja Ogólnie rzecz biorąc, badaną populacją będą pacjentki praktyki uroginekologicznej w North Shore-Long Island Jewish Health System, które zgłaszają się do kliniki w celu wstępnego dopasowania pessara. Pacjenci zostaną założeni albo z pierścieniem podtrzymującym, albo z pessarem Gellhorna i będą zgłaszać się na wizyty kontrolne co 2, 6 i 12 tygodni.

Wszyscy pacjenci w wieku powyżej 18 lat zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności względem kryteriów włączenia i wyłączenia pacjenta. Jeśli pacjent kwalifikuje się do włączenia do badania, charakter i cel badania zostaną mu wyjaśnione w obecności świadka. Uczestnik przejrzy i podpisze pisemny formularz świadomej zgody wskazujący na świadomy i dobrowolny udział w badaniu. Kopia formularza zgody uwzględniająca wszystkie zagrożenia i korzyści dla uczestników badania jest dołączona jako osobny dokument.

Rekrutacja do badania odbędzie się poprzez bezpośredni kontakt z naszej populacji pacjentów. Jeśli pacjentka zostanie uznana za kwalifikującą się do udziału, zatwierdzony badacz prowadzący badanie skontaktuje się z nią podczas zaplanowanej wstępnej wizyty pessarowej. Nie będą stosowane żadne formy reklamy. Zastosowane metody rekrutacji zapewnią sprawiedliwy dobór przedmiotów.

Po ustaleniu kwalifikowalności na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia, pacjent otrzyma zgodę na procedury związane z badaniem. Uczestnik musi wyrazić zgodę na udział i podpisać specjalny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną przed przeprowadzeniem procedury dotyczącej konkretnego badania. Pacjentka może być wyrażona w poradni na oddział uroginekologii.

Nowi pacjenci zgłaszający się na wstępne dopasowanie pessara będą mieli założony pierścień o odpowiednim rozmiarze z podporą lub pessar Gellhorn zgodnie ze standardami opieki. Pacjentka wróci na 2-tygodniową wizytę kontrolną zgodnie ze standardem opieki.

W przypadku braku wskazań do zmiany pessara pacjentka zostanie skierowana do udziału w badaniu. Jeśli zgodzi się wziąć udział, zostanie losowo przydzielona do grupy stosującej krem ​​estrogenowy (Estrace) lub placebo z podziałem na rodzaj pessara.

Estrace zawiera 0,1 mg estradiolu na gram kremu. Zalecane dawkowanie to 2-4 gramy dziennie przez 1-2 tygodnie ze stopniowym zmniejszaniem do połowy dawki początkowej przez 1-2 tygodnie, a następnie 1 gram 1-3 razy w tygodniu w celu utrzymania.

Uczestnicy otrzymają lek w paczkowanej strzykawce o pojemności 0,5 cm3. Następnie cyfrowo lub za pomocą strzykawki umieści 1 cm dystalnie od wejścia. Ta technika zostanie omówiona z uczestniczką, a ona również będzie musiała zademonstrować prawidłowe zastosowanie. Będzie stosować krem ​​na noc przez 1 tydzień, a następnie zmniejszyć dawkę do 2 razy w tygodniu w celu utrzymania. Uczestnicy będą stosować krem ​​na noc przez 1 tydzień, a następnie dwa razy w tygodniu na noc.

Pacjentka otrzyma zapas kremu dopochwowego na 3 miesiące, do którego jest losowo przydzielona. Wstępnie napełnimy strzykawki 0,5 cm3 kremu estrace lub placebo. Zostaną one przydzielone losowo przez personel badawczy bez zaślepienia.

Uczestnicy badania powrócą na wizyty kontrolne po 2 tygodniach, 6 tygodniach, 12 tygodniach i 6 miesiącach. Od uczestników oczekuje się również zwrotu wszystkich strzykawek, których użyła przed zaplanowaną wizytą. Pomoże to nam w ocenie przestrzegania przez pacjentkę sugerowanego stosowania leków, a także zapewni prawidłową utylizację kremu dopochwowego.

Zgodnie ze standardem opieki posiew z pochwy zostanie wykonany podczas każdej wizyty, jeśli pacjentka skarży się na uciążliwe, cuchnące upławy. Oprócz posiewu pochwy, pacjentki, które zgłaszają upławy o nieprzyjemnym zapachu, zostaną poddane irygacji solą fizjologiczną w czasie wizyty i zbadaniu tkanki pochwy pod kątem erozji. Jeśli nie ma nadżerek pochwy, pessar zostanie wymieniony, a pacjentka zostanie poinstruowana, aby kontynuować wcześniej przepisany schemat aplikacji kremu dopochwowego 3 razy w tygodniu. W przypadku stwierdzenia erozji pochwy, pessar będzie pozostawiony na 3 tygodnie, a pacjentka zostanie poinstruowana o codziennym stosowaniu kremu dopochwowego przez 3 tygodnie. Następnie pacjentka powróci do gabinetu po 3 tygodniach na badanie pochwy i wymianę pessara po ustąpieniu erozji pochwy.

Ocenimy pod kątem atrofii, erozji, upławów z pochwy i uzyskamy posiew z pochwy, jeśli ma to zastosowanie kliniczne. Kwestionariusze będą wypełniane podczas wizyt kontrolnych w punkcie wyjściowym, 12 tygodni i 6 miesięcy i będą obejmować: Inwentarz Dystresu Dna Miednicy (PFDI), Kwestionariusz Oddziaływania na Dno Miednicy (PFIQ). Zadowolenie pacjentek z używania pessara będziemy oceniać na każdej wizycie kontrolnej za pomocą skali Liekharta. Pacjentki z uciążliwymi upławami będą stosować skalę VAS z oceną z 10-centymetrowym kontinuum liniowym, w którym 0 oznacza bardzo uciążliwe, a 10 oznacza, że ​​wcale nie uciążliwe. Erozja pochwy zostanie klinicznie opisana jako minimalna, umiarkowana lub ciężka.

Badanie to może nie przynosić bezpośrednich korzyści uczestnikom badania. Jednak wiedza zdobyta podczas tego badania może w przyszłości pomóc lekarzom i pacjentkom w wyborze najlepszego leczenia zmniejszającego upławy i nadżerki pochwy u kobiet stosujących pessary.

Potencjalne ryzyko dla tego badania poza ryzykiem związanym ze stosowaniem pessarów jest minimalne. Powikłania związane ze stosowaniem pessarów obejmują: nadżerki pochwy, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu i dyskomfort. Powikłania te zostaną omówione z pacjentką przed założeniem pessara. Potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem estrogenu dopochwowego są niskie. Estrace zawiera 0,1 mg estradiolu na gram kremu. Zalecane dawkowanie to 2-4 g dziennie przez 1-2 tygodnie, stopniowe zmniejszanie do połowy dawki początkowej przez 1-2 tygodnie, a następnie 1 g 1-3 razy w tygodniu w celu podtrzymania. Nasi pacjenci będą stosowali połowę zalecanej dziennej dawki na utrzymanie i najwyżej 1/4 zalecanej dawki na przygotowanie tkanki zanikowej.

Zmniejszamy również dodatkowe minimalne ryzyko związane z lokalnym estrogenem dopochwowym w naszych kryteriach wykluczenia.

Jeśli uczestniczka zgłosi, że nie zużyła kremu lub zwróciła strzykawki nieużywane, zostanie usunięta z badania z powodu braku zgodności. Uczestnicy badania zostaną również usunięci z badania, jeśli wystąpi u nich lub zostanie u nich postawiona nowa diagnoza jakichkolwiek stanów wymienionych w kryteriach wykluczenia. Wreszcie zostaną usunięte, jeśli wystąpią jakiekolwiek reakcje alergiczne/zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem Estrace lub placebo. Nie będzie procedury zastępczej dla uczestników badania, jeśli zostaną wycofani. Po usunięciu uczestnika badania nie zostaną podjęte żadne działania ani nie będą one uzasadnione.

Jest to podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolne pacjentek z wypadaniem narządów miednicy mniejszej, które po konsultacji podczas pierwszej wizyty zdecydowały się na leczenie za pomocą pessara dopochwowego. Pacjentki, którym założono Gellhorn lub Ring z pessarem podtrzymującym, są losowo przydzielane do jednej z dwóch grup w celu aplikacji miejscowego kremu dopochwowego: estrogenu lub placebo. Celem badania jest porównanie częstości występowania upławów i erozji pochwy w każdej grupie badawczej. Porównamy również miary subiektywne, w tym jakość życia i zadowolenie z planu leczenia.

Naszym głównym celem jest porównanie stosowania Estrace® lub placebo w zmniejszaniu objawowej upławy i erozji pochwy u pacjentek stosujących pessary Gellhorn lub Ring.

Przed randomizacją pacjentki zostaną podzielone według rodzaju pessara (Gellhorn lub Ring). W obrębie warstwy osoby zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do Estrace® lub placebo.

Jednostka biostatystyczna opracuje generowaną komputerowo listę randomizacji, która wykorzystuje permutowany projekt blokowy, oraz opracuje i wdroży dobrze udokumentowaną procedurę randomizacji metodą podwójnie ślepej próby.

Zamiar leczenia (ITT):

Zebrane dane będą analizowane zgodnie z zasadą ITT. Populacja ITT będzie obejmowała wszystkich pacjentów zrandomizowanych, niezależnie od tego, czy zastosowano badany krem, czy nie. Wszyscy pacjenci zostaną przeanalizowani w grupie, do której zostali przydzieleni losowo (nawet jeśli zostaną przestawieni na inny krem).

Pacjentki zostaną ocenione pod kątem danych z badania na początku badania (po pomyślnym założeniu pessara, tydzień 0), w 6, 12 i 24 tygodniu.

Statystyki opisowe (średnie ± odchylenia standardowe lub mediany i rozstęp międzykwartylowy [25. percentyl, 75. percentyl] dla danych ciągłych; częstości i wartości procentowe dla danych kategorycznych) zostaną obliczone dla pacjentów na podstawie cech demograficznych i klinicznych, jak również wyników zaobserwowanych na koniec badania test.

Obie grupy zostaną porównane pod kątem zmiennych kategorycznych przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli uzna się to za stosowne. Test t dla dwóch próbek lub test Manna-Whitneya zostaną użyte do porównania dwóch grup w celu uzyskania ciągłych danych.

Oddzielne modele analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (RMANOVA) wykorzystujące podejście modeli mieszanych zostaną wykorzystane do porównania dwóch grup leczenia w odniesieniu do ich upławów z pochwy, stopnia zaawansowania POP-Q, trajektorii PFDI i PFIQ od wartości początkowej do 24 tygodni. Każdy model będzie obejmował główne efekty grupy leczenia (Estrace® lub placebo) i czas (0, 12 i 24 tygodnie), jak również interakcję leczenie x czas. Jeśli interakcja między grupą a czasem nie okaże się istotna statystycznie, analizowane będą tylko główne efekty grupy terapeutycznej i czasu. We wszystkich analizach zostaną przetestowane standardowe założenia dotyczące reszt Gaussa i jakości wariancji. Jeśli standardowe założenia nie zostaną spełnione, zostanie przeprowadzona transformacja.

Wynik zostanie uznany za statystycznie istotny na p

Proponowana wielkość próby dla tego randomizowanego badania kontrolnego z podwójnie ślepą próbą wynosi n=246 osób (n=123 na ramię).

Na podstawie danych opublikowanych przez Manchana, 21% pacjentek z objawowym wypadaniem narządów miednicy mniejszej, z powodzeniem założonej pessarem, miało nadżerki pochwy. Załóżmy 60% redukcję od tego oszacowania (21% do 8,4%) po zastosowaniu Estrace®. Dwugrupowy test χ2 z dwustronnym poziomem istotności 0,05 będzie miał 80% mocy do wykrycia różnicy między wskaźnikiem erozji pochwy w grupie placebo = 0,21 a wskaźnikiem erozji pochwy w grupie Estrace® = 0,084, gdy wielkość próby w każda grupa to 123.

Ograniczenia naszych badań polegają na tym, że naszym głównym wynikiem jest subiektywna ocena wydzieliny z pochwy i erozji pochwy. Nasza populacja jest starszą populacją po menopauzie i dlatego może być bardziej podatna na erozję pochwy. Kolejnym ograniczeniem jest przestrzeganie przez pacjentkę stosowania kremu dopochwowego 2 razy w tygodniu, ponieważ nie można kontrolować skierowania pacjentki, jednak postaramy się zmniejszyć to ograniczenie, wymagając od pacjentek przynoszenia zużytych strzykawek z powrotem do gabinetu.

Inspektor będzie monitorował dane, kładąc nacisk na integralność danych i troskę o dobro pacjenta, w tym: zalecenia dotyczące kontynuacji lub zakończenia badania, ochrony poufności danych z badania i wyników monitorowania, przeglądu danych i jakości badania.

Wszelkie zdarzenia niepożądane, nieprzewidziane problemy i odstępstwa od protokołu będą zgłaszane Institutional Review Board zgodnie z polityką żydowskiego systemu opieki zdrowotnej North Shore-Long Island.

Poufność zostanie zachowana dzięki użyciu numerów identyfikacyjnych pacjentów zamiast imion i nazwisk. Oryginały dokumentów, w tym formularze zgody, które zawierają PHI pacjentów, jak również kwestionariusze, będą przechowywane w zamkniętej szafce w biurze Uroginekologii, 865 Northern Blvd., Suite 202, Great Neck, New York 11021. Dokumenty te będą przechowywane oddzielnie od wszelkich danych badawczych pozbawionych elementów umożliwiających identyfikację, które będą przechowywane w formie elektronicznej, jak wspomniano poniżej. Badacze zatwierdzeni przez instytucjonalną komisję rewizyjną będą jedynymi osobami mającymi dostęp do danych badawczych zawierających PHI. Wszelkie dokumenty zawierające PHI podmiotów będą dostępne na serwerze sieciowym North Shore-Long Island Jewish Health System poprzez chroniony hasłem komputerowy dokument/bazę danych. Dokumenty te są oddzielone od wszelkich plików danych badawczych pozbawionych elementów umożliwiających identyfikację. Badacze zatwierdzeni przez instytucjonalną komisję rewizyjną będą jedynymi osobami mającymi dostęp do danych badawczych zawierających PHI. Zanonimizowane pliki badawcze danych będą przechowywane na serwerze sieciowym.