Vaginale crèmes om vaginale erosie bij pessariumgebruikers te verminderen

Bekkenorgaanverzakking (POP) is een gezondheidsprobleem voor miljoenen vrouwen wereldwijd. Patiënten hebben een verscheidenheid aan symptomen van POP, waaronder: vaginale uitpuiling, vaginale druk, obstipatie en urine-incontinentie (1). Geschat wordt dat het levenslange risico van een operatie voor verzakking of incontinentie 11% is. Het levenslange risico op herhaling van POP na een operatie is 10-20% (2). Behandelingsopties voor POP omvatten kegeloefeningen, pessaria of chirurgische behandeling. Vanwege levensstijl, timing of onvermogen om een ​​operatie te ondergaan als gevolg van medische comorbiditeit kan het pessarium een ​​zeer redelijk alternatief zijn voor chirurgische behandeling van POP.

Er zijn twee categorieën pessaria: steun- en ruimtebeslag. Steunpessaria worden meestal aanbevolen voor een vroeg stadium van verzakking met voldoende perineale ondersteuning en omvatten het ringpessarium, Gehrung, Hodge en Shaatz. Terwijl ruimte-innemende pessaria zoals de Donut, Gellhorn, Cube en Inflataball worden gebruikt voor prolaps in een vergevorderd stadium met minder perineale ondersteuning en een brede genitale hiatus (3). Aangezien de ring en het Gellhorn-pessarium de meest gebruikte pessaria zijn en voor alle stadia van verzakking kunnen worden ingebracht, zal ons onderzoek zich concentreren op het gebruik van de ring met steun en de Gellhorn voor de behandeling van POP (4).

Na de menopauze nemen de oestrogeenspiegels af. Hierdoor kan postmenopauzale vaginale pH stijgen tot het bereik van 5,0-7,5. Bij deze hogere pH-waarden wordt de overleving van lactobacillus belemmerd en maakt vaginale kolonisatie door andere bacteriesoorten vrouwen vatbaar voor symptomatische vaginitis (5). Stopzetting van het gebruik van het pessarium is vaak te wijten aan ongemak, uitdrijving, urineretentie, hinderlijke vaginale afscheiding en vaginale erosie (6). Veel voorkomende complicaties bij het gebruik van een pessarium zijn erosies (8,9%) of vaginale infecties (2,5%) (7). Sommige onderzoeken hebben een erosiepercentage van wel 21% aangetoond (6). Patiënten klagen vaak over vaginale afscheiding bij het gebruik van een pessarium dat stinkt en hinderlijk is. Lokaal oestrogeen kan helpen om de vaginale pH te herstellen en vaginale afscheiding te verminderen. De hydraterende eigenschappen van vaginale glijmiddelen en crèmes kunnen vaginale erosie bij pessariumdragers helpen verminderen. We willen Estrace ® graag vergelijken met een placebo. De placebo zal de basiscrème voor hormoonvervangende therapie (HRT) in Estrace ® zijn zonder oestradiol.

Er zijn geen gerandomiseerde controlestudies (RCT) uitgevoerd die aantonen of het aanbrengen van lokaal hormoon (Estrace) superieur is aan het aanbrengen van lokale niet-hormonale vaginale crème voor het verminderen van het vervelende symptoom van vaginale afscheiding en vervolgens erosie. We willen vaginaal oestrogeen vergelijken met placebo als een mechanisme om hinderlijke afscheiding te voorkomen en vaginale erosie te voorkomen bij vrouwen die een pessarium hebben gekregen voor bekkenorgaanverzakking.

Onderzoekspopulatie Over het algemeen zal de onderzoekspopulatie bestaan ​​uit patiënten van de urogynaecologische praktijk van het North Shore-Long Island Jewish Health System die naar de kliniek komen voor hun eerste pessariumaanpassing. Patiënten krijgen een ring met steun of een Gellhorn-pessarium en komen om de 2, 6 en 12 weken terug voor controle.

Alle proefpersonen ouder dan 18 jaar zullen worden gescreend op geschiktheid met betrekking tot de inclusie- en exclusiecriteria van de patiënt. Als een patiënt in aanmerking komt om deel te nemen aan het onderzoek, zal de aard en het doel van het onderzoek aan de proefpersoon worden uitgelegd in aanwezigheid van een getuige. De proefpersoon zal het schriftelijke formulier voor geïnformeerde toestemming lezen en ondertekenen, waarmee hij geïnformeerde en vrijwillige deelname aan het onderzoek aangeeft. Een kopie van het toestemmingsformulier met alle risico's en voordelen voor de proefpersonen is als apart document bijgevoegd.

Werving voor de studie zal gebeuren via direct contact met onze patiëntenpopulatie. Als blijkt dat een proefpersoon in aanmerking komt voor deelname, zal een goedgekeurde onderzoeksonderzoeker haar benaderen tijdens haar geplande eerste pessariumbezoek. Er zal geen enkele vorm van reclame worden gebruikt. De gebruikte wervingsmethoden zorgen voor een billijke selectie van onderwerpen.

Na bepaling van geschiktheid op basis van inclusie-/uitsluitingscriteria zal de patiënt toestemming krijgen voor de studiegerelateerde procedures. De proefpersoon moet toestemming geven voor deelname en het specifieke door de Institutional Review Board goedgekeurde Informed Consent-formulier ondertekenen voordat de studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd. Patiënt kan toestemming krijgen in de kliniek voor de afdeling urogynaecologie.

Nieuwe patiënten die zich presenteren voor hun eerste pessariumaanpassing, zullen de juiste maat ring met steun of Gellhorn-pessarium krijgen volgens de zorgstandaard. De patiënt komt terug voor haar follow-upbezoek van 2 weken volgens de zorgstandaard.

Als er geen indicatie is voor een verandering van het pessarium, wordt de patiënt benaderd voor deelname aan het onderzoek. Als ze ermee instemt om deel te nemen, wordt ze gerandomiseerd om oestrogeencrème (Estrace) of placebo te gebruiken, gestratificeerd op type pessarium.

Estrace bevat 0,1 mg oestradiol per gram crème. De aanbevolen dosering is 2-4 gram per dag gedurende 1-2 weken met een geleidelijke verlaging tot de helft van de aanvangsdosis gedurende 1-2 weken, en daarna 1-3 maal per week 1 gram voor onderhoud.

Deelnemers krijgen de medicatie in een voorverpakte spuit van 0,5 cc. Ofwel digitaal of met behulp van de injectiespuit, zal ze dan 1 cm distaal van de introïtus plaatsen. Deze techniek zal met de deelnemer worden doorgenomen en zij zal ook de juiste toepassing moeten aantonen. Ze zal de crème gedurende 1 week 's avonds gebruiken en daarna de dosis verlagen tot 2 keer per week voor onderhoud. Deelnemers gebruiken de crème gedurende 1 week 's avonds en daarna twee keer per week' s nachts.

De patiënt krijgt een voorraad vaginale crème voor 3 maanden waar ze willekeurig naar toe wordt gestuurd. We zullen spuiten voorladen met 0,5 cc estrace- of placebo-crème. Deze zullen worden gerandomiseerd door een niet-geblindeerd studiepersoneel.

Studiedeelnemers komen terug voor vervolgafspraken na 2 weken, 6 weken, 12 weken en 6 maanden. Van de deelnemers wordt ook verwacht dat ze alle spuiten teruggeven die ze voorafgaand aan het geplande bezoek heeft gebruikt. Dit helpt bij onze beoordeling van de therapietrouw van de patiënt met het voorgestelde gebruik van medicatie en zorgt er ook voor dat de vaginale crème correct wordt weggegooid.

Volgens de zorgstandaard zal bij elk bezoek een vaginale cultuur worden verkregen als de patiënt klaagt over een vervelende, onwelriekende afscheiding. Naast de vaginale kweek zullen patiënten die een onwelriekende afscheiding melden, een zoutoplossing ondergaan tijdens het bezoek en onderzoek van vaginaal weefsel op erosie. Als er geen vaginale erosie aanwezig is, wordt het pessarium teruggeplaatst en krijgt de patiënt de instructie om het eerder voorgeschreven regime van 3 keer per week aanbrengen van vaginale crème voort te zetten. Als vaginale erosie wordt opgemerkt, wordt het pessarium gedurende 3 weken weggelaten en wordt de patiënt geïnstrueerd om de vaginale crème gedurende 3 weken dagelijks te gebruiken. De patiënt zal dan na 3 weken terugkeren naar het kantoor voor een vaginaal onderzoek en vervanging van het pessarium nadat de vaginale erosie is verdwenen.

We zullen beoordelen op atrofie, erosie, vaginale afscheiding en een vaginale kweek verkrijgen indien klinisch toepasbaar. Vragenlijsten zullen worden ingevuld bij baseline, 12 weken en 6 maanden follow-upbezoeken en omvatten: Pelvic Floor Distress Inventory (PFDI), Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ). We zullen de tevredenheid van de patiënt over het gebruik van het pessarium bij elke follow-up beoordelen met behulp van een Liekhart-schaal. Patiënten met hinderlijke vaginale afscheiding gebruiken een VAS-schaal met een score van 10 cm lineair continuüm, waarbij 0 staat voor zeer hinderlijk en 10 voor helemaal niet hinderlijk. Vaginale erosie wordt klinisch beschreven als minimaal, matig of ernstig.

Dit onderzoek komt mogelijk niet rechtstreeks ten goede aan de deelnemers aan de studie. De kennis die uit dit onderzoek is opgedaan, kan artsen en patiënten in de toekomst echter helpen met betrekking tot de beste behandeling om vaginale afscheiding en vaginale erosie bij pessariumgebruiksters te verminderen.

Potentiële risico's voor deze studie buiten de risico's die verband houden met het gebruik van een pessarium zijn minimaal. Complicaties bij het gebruik van een pessarium zijn onder meer: ​​vaginale erosie, urineretentie, urine-incontinentie en ongemak. Deze complicaties worden met de patiënt besproken voordat het pessarium wordt ingebracht. Potentiële risico's bij het gebruik van vaginaal oestrogeen zijn laag. Estrace bevat 0,1 mg oestradiol per gram crème. De aanbevolen dosering is 2-4 g per dag gedurende 1-2 weken, een geleidelijke verlaging tot de helft van de aanvangsdosis gedurende 1-2 weken, en daarna 1-3 maal per week 1 g voor onderhoud. Onze patiënten gebruiken de helft van de aanbevolen dagelijkse dosis voor onderhoud en maximaal 1/4 van de aanbevolen dosis voor het primen van het atrofische weefsel.

We verminderen ook een extra minimaal risico geassocieerd met lokaal vaginaal oestrogeen in onze uitsluitingscriteria.

Als een deelnemer meldt dat ze de crème niet heeft gebruikt of de spuiten ongebruikt heeft geretourneerd, wordt ze uit het onderzoek verwijderd wegens gebrek aan naleving. Studiedeelnemers worden ook uit de studie verwijderd als ze een aandoening ontwikkelen of een nieuwe diagnose krijgen van een aandoening die wordt vermeld in de uitsluitingscriteria. Ten slotte worden ze verwijderd als er allergische reacties/bijwerkingen optreden door het gebruik van Estrace of placebo. Er is geen vervangingsprocedure voor studiedeelnemers als ze worden teruggetrokken. Er zullen geen acties volgen of zijn gerechtvaardigd na verwijdering van een studiedeelnemer.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde controlestudie van proefpersonen met bekkenorgaanverzakking die, na advies bij hun eerste bezoek, kiezen voor behandeling met een vaginaal pessarium. Patiënten bij wie een Gellhorn of Ring met steunpessarium is geplaatst, worden vervolgens gerandomiseerd naar een van de twee armen voor het aanbrengen van een lokale vaginale crème: oestrogeen of placebo. Het doel van de studie is om de incidentie van vaginale afscheiding en vaginale erosie in elke onderzoeksarm te vergelijken. We zullen ook subjectieve metingen, waaronder kwaliteit van leven en tevredenheid, vergelijken met hun behandelplan.

Ons primaire doel is om het gebruik van Estrace® of placebo te vergelijken bij het verminderen van symptomatische vaginale afscheiding en vaginale erosie bij patiënten die Gellhorn- of Ring-pessaria gebruiken.

Voorafgaand aan randomisatie zullen proefpersonen worden gestratificeerd volgens type pessarium (Gellhorn of Ring). Binnen een stratum worden proefpersonen willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan Estrace® of placebo.

De Biostatistics Unit zal een door de computer gegenereerde randomisatielijst ontwikkelen die gebruik maakt van een gepermuteerd blokontwerp, en zal een goed gedocumenteerde dubbelblinde randomisatieprocedure ontwikkelen en implementeren.

Intentie om te behandelen (ITT):

De verzamelde gegevens worden geanalyseerd volgens het ITT-principe. De ITT-populatie bestaat uit alle gerandomiseerde patiënten, ongeacht of de studiecrème is aangebracht of niet. Alle patiënten worden geanalyseerd in de groep waarin ze zijn gerandomiseerd (zelfs als ze zijn overgeschakeld op een andere crème).

Patiënten zullen worden beoordeeld op onderzoeksgegevens bij baseline (zodra het pessarium met succes is geplaatst, week 0), 6, 12 en 24 weken.

Beschrijvende statistieken (gemiddelden ± standaarddeviaties of medianen en interkwartielbereik [25e percentiel, 75e percentiel] voor continue gegevens; frequenties en percentages voor categorische gegevens) zullen worden berekend voor proefpersonen op basis van demografische en klinische kenmerken, evenals resultaten waargenomen aan het einde van de proces.

De twee groepen zullen worden vergeleken op categorische variabelen met behulp van de chi-kwadraattoets of de Fisher's exact-toets, zoals van toepassing wordt geacht. De two-sample t-test of Mann-Whitney-test zal worden gebruikt om de twee groepen te vergelijken voor continue gegevens.

Afzonderlijke variantieanalyse met herhaalde metingen (RMANOVA) met behulp van een benadering met gemengde modellen zal worden gebruikt om de twee behandelingsarmen te vergelijken met betrekking tot hun vaginale afscheiding, POP-Q-stadiëring, PFDI en PFIQ-trajecten vanaf baseline tot 24 weken. Elk model omvat de belangrijkste effecten van de behandelingsarm (Estrace® of placebo) en tijd (0, 12 en 24 weken), evenals de behandeling x tijd-interactie. Als een interactie tussen groep en tijd niet statistisch significant blijkt te zijn, worden alleen de belangrijkste effecten van behandelingsgroep en tijd geanalyseerd. Voor alle analyses zullen de standaardaannames van Gaussiaanse residuen en variantiekwaliteit getest worden. Als niet aan de standaardaannames wordt voldaan, wordt een transformatie uitgevoerd.

Een resultaat wordt als statistisch significant beschouwd op de p

De voorgestelde steekproefomvang voor deze dubbelblinde, gerandomiseerde controlestudie is n=246 proefpersonen (n=123 per arm).

Op basis van door Manchana gepubliceerde gegevens had 21% van de patiënten met symptomatische verzakking van het bekkenorgaan die met succes een pessarium hadden gekregen, vaginale erosie. Laten we uitgaan van een vermindering van 60% van deze schatting (21% tot 8,4%) na gebruik van Estrace®. Een χ2-test met twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 heeft een vermogen van 80% om het verschil te detecteren tussen een vaginale erosiesnelheid voor de placebogroep = 0,21 en een vaginale erosiesnelheid van de Estrace®-groep = 0,084 wanneer de steekproefomvang in elke groep is 123.

Onze studiebeperkingen zijn dat onze primaire uitkomst een subjectieve beoordeling is van vaginale afscheiding en vaginale erosie. Onze bevolking is een oudere, postmenopauzale bevolking en kan daarom vatbaarder zijn voor vaginale erosie. De naleving door de patiënt van het gebruik van de vaginale crème 2 keer per week is ook een andere beperking, aangezien dit een patiëntgestuurde behandeling is die niet kan worden gecontroleerd. We zullen echter proberen deze beperking te verminderen door te eisen dat patiënten hun gebruikte spuiten terugbrengen naar het kantoor.

De PI zal gegevens monitoren, met de nadruk op gegevensintegriteit en zorgen over het welzijn van de patiënt, waaronder: aanbevelingen met betrekking tot voortzetting of afsluiting van de studie, bescherming van de vertrouwelijkheid van de onderzoeksgegevens en de resultaten van monitoring, beoordeling van gegevens en studiekwaliteit.

Alle ongewenste voorvallen, onverwachte problemen en protocolafwijkingen zullen worden gerapporteerd aan de Institutional Review Board volgens het beleid van het North Shore-Long Island Jewish Health System.

De vertrouwelijkheid wordt gewaarborgd door patiëntidentificatienummers te gebruiken in plaats van namen. Originele documenten, inclusief toestemmingsformulieren die de PHI van proefpersonen bevatten, evenals vragenlijsten, worden opgeslagen in een afgesloten kast in het kantoor van Urogynecology, 865 Northern Blvd., Suite 202, Great Neck, New York 11021. Deze documenten worden apart bewaard van geanonimiseerde onderzoeksgegevens die elektronisch worden opgeslagen zoals hieronder vermeld. Door de Institutional Review Board goedgekeurde onderzoekers zijn de enige personen met toegang tot onderzoeksgegevens die PHI bevatten. Alle documenten die de PHI van proefpersonen bevatten, zijn toegankelijk op de netwerkserver van het North Shore-Long Island Jewish Health System via een met een wachtwoord beveiligd computerdocument/database. Deze documenten zijn gescheiden van eventuele geanonimiseerde onderzoeksgegevensbestanden. Door de Institutional Review Board goedgekeurde onderzoekers zijn de enige personen met toegang tot onderzoeksgegevens die PHI bevatten. Geanonimiseerde gegevensonderzoeksbestanden worden opgeslagen op de netwerkserver.