Vaginalcremes zur Verringerung der vaginalen Erosion bei Pessarbenutzerinnen

Beckenorganprolaps (POP) ist ein Gesundheitsproblem für Millionen von Frauen weltweit. Die Patienten haben eine Vielzahl von Symptomen von POP, darunter: vaginale Vorwölbung, vaginaler Druck, Verstopfung und Harninkontinenz (1). Es wird geschätzt, dass das lebenslange Risiko einer Operation wegen Prolaps oder Inkontinenz 11 % beträgt. Das lebenslange Risiko für ein Wiederauftreten der POP nach der Operation beträgt 10–20 % (2). Zu den Behandlungsoptionen für POP gehören Kegelübungen, Pessare oder chirurgische Behandlung. Aufgrund des Lebensstils, des Zeitpunkts oder der Unfähigkeit, sich einer Operation aufgrund medizinischer Komorbiditäten zu unterziehen, kann das Pessar eine sehr vernünftige Alternative zur chirurgischen Behandlung von POP sein.

Es gibt zwei Kategorien von Pessaren: stützende und raumfordernde. Stützpessare werden in der Regel für das frühe Stadium des Prolapses mit angemessener Dammunterstützung empfohlen und umfassen das Ringpessar, Gehrung, Hodge und Shaatz. Wohingegen raumfordernde Pessare wie Donut, Gellhorn, Cube und Inflataball bei fortgeschrittenem Prolaps mit geringerer Dammunterstützung und weitem Genitalspalt eingesetzt werden (3). Da der Ring und das Gellhorn-Pessar die am häufigsten verwendeten Pessare sind und in allen Stadien des Senkungsvorfalls eingesetzt werden können, konzentriert sich unsere Studie auf die Verwendung des Rings mit Stütze und des Gellhorn-Pessars zur Behandlung von POP (4).

Nach den Wechseljahren sinkt der Östrogenspiegel. Dies kann es ermöglichen, dass der vaginale pH-Wert nach der Menopause auf den Bereich von 5,0–7,5 ansteigt. Bei diesen höheren pH-Werten wird das Überleben von Laktobazillen behindert, und die vaginale Besiedelung durch andere Bakterienarten prädisponiert Frauen für eine symptomatische Vaginitis (5). Das Absetzen der Pessaranwendung ist häufig auf Beschwerden, Ausfluss, Harnverhalt, störenden Vaginalausfluss und vaginale Erosion zurückzuführen (6). Häufige Komplikationen bei der Verwendung von Pessaren sind Erosionen (8,9 %) oder vaginale Infektionen (2,5 %) (7). Einige Studien haben eine Erosionsrate von bis zu 21 % gezeigt (6). Patientinnen klagen oft über vaginalen Ausfluss bei Pessargebrauch, der übel riecht und lästig ist. Lokales Östrogen kann helfen, den vaginalen pH-Wert wiederherzustellen und den vaginalen Ausfluss zu reduzieren. Die feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften von vaginalen Gleitmitteln und Cremes können dazu beitragen, die vaginale Erosion bei Anwenderinnen von Pessaren zu reduzieren. Wir möchten Estrace ® mit einem Placebo vergleichen. Das Placebo wird die Basiscreme für die Hormonersatztherapie (HRT) in Estrace ® ohne Östradiol sein.

Es wurden keine randomisierten Kontrollstudien (RCT) durchgeführt, die zeigten, ob die Anwendung eines lokalen Hormons (Estrace) der Anwendung einer lokalen nichthormonellen Vaginalcreme zur Verringerung des lästigen Symptoms von Vaginalausfluss und anschließender Erosion überlegen ist. Wir möchten vaginales Östrogen mit Placebo als Mechanismus vergleichen, um störenden Ausfluss und vaginale Erosion bei Frauen zu verhindern, die mit Pessaren für einen Beckenorganprolaps ausgestattet sind.

Studienpopulation Im Allgemeinen handelt es sich bei der Studienpopulation um Patienten der Urogynäkologie-Praxis des North Shore-Long Island Jewish Health System, die sich für ihre anfängliche Pessaranpassung in der Klinik vorstellen. Die Patienten werden entweder mit einem Ring mit Unterstützung oder einem Gellhorn-Pessar ausgestattet und kommen in Abständen von 2, 6 und 12 Wochen zur Nachsorge zurück.

Alle Probanden über 18 Jahre werden auf Eignung in Bezug auf die Einschluss- und Ausschlusskriterien für Patienten untersucht. Wenn ein Patient zur Teilnahme an der Studie berechtigt ist, werden dem Probanden Art und Zweck der Studie in Anwesenheit eines Zeugen erklärt. Der Proband überprüft und unterzeichnet die schriftliche Einverständniserklärung, die die informierte und freiwillige Teilnahme an der Studie angibt. Eine Kopie der Einwilligungserklärung mit allen Risiken und Vorteilen für die Versuchspersonen ist als separates Dokument beigefügt.

Die Rekrutierung für die Studie erfolgt über direkten Kontakt mit unserer Patientenpopulation. Wenn sich herausstellt, dass eine Patientin zur Teilnahme geeignet ist, wird ein zugelassener Studienprüfer während ihres geplanten ersten Pessarbesuchs auf sie zukommen. Es wird keine Form der Werbung verwendet. Die angewandten Rekrutierungsmethoden sorgen für eine gerechte Auswahl der Fächer.

Nach Feststellung der Eignung basierend auf den Einschluss-/Ausschlusskriterien wird der Patient für die studienbezogenen Verfahren zugelassen. Der Proband muss vor der Durchführung des studienspezifischen Verfahrens der Teilnahme zustimmen und die vom Institutional Review Board genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen. Der Patient kann in der Klinik für die Abteilung für Urogynäkologie eingewilligt werden.

Neuen Patienten, die zur ersten Pessaranpassung vorstellig werden, wird ein entsprechend großer Ring mit Stütze oder ein Gellhorn-Pessar entsprechend dem Pflegestandard eingesetzt. Die Patientin wird für ihren 2-wöchigen Nachsorgebesuch gemäß dem Versorgungsstandard zurückkehren.

Wenn kein Wechsel des Pessars angezeigt ist, wird die Patientin auf die Teilnahme an der Studie angesprochen. Wenn sie der Teilnahme zustimmt, wird sie randomisiert der Anwendung von Östrogencreme (Estrace) oder Placebo, stratifiziert nach Pessartyp, zugeteilt.

Estrace enthält 0,1 mg Estradiol pro Gramm Creme. Die empfohlene Dosierung beträgt 2-4 Gramm täglich für 1-2 Wochen mit einer allmählichen Reduzierung auf die Hälfte der Anfangsdosis über 1-2 Wochen und dann 1-3 mal wöchentlich 1 Gramm zur Erhaltung.

Die Teilnehmer erhalten das Medikament in einer vorverpackten 0,5-ml-Spritze. Entweder digital oder mit der Spritze platziert sie dann 1 cm distal des Introitus. Diese Technik wird mit der Teilnehmerin besprochen und sie muss auch die korrekte Anwendung demonstrieren. Sie wird die Creme 1 Woche lang jede Nacht anwenden und dann die Dosis zur Erhaltung auf 2 Mal wöchentlich reduzieren. Die Teilnehmer verwenden die Creme 1 Woche lang nachts und dann zweimal wöchentlich nachts.

Die Patientin erhält einen 3-Monats-Vorrat der Vaginalcreme, der sie randomisiert zugeteilt wird. Wir werden Spritzen mit 0,5 ml Esrace- oder Placebo-Creme vorladen. Diese werden von einem nicht verblindeten Studienpersonal randomisiert.

Die Studienteilnehmer werden nach 2 Wochen, 6 Wochen, 12 Wochen und 6 Monaten zu Nachsorgeterminen zurückkehren. Von den Teilnehmern wird auch erwartet, dass sie alle Spritzen zurückgeben, die sie vor dem geplanten Besuch verwendet haben. Dies hilft uns bei der Beurteilung der Patienten-Compliance mit der vorgeschlagenen Verwendung von Medikamenten und stellt auch sicher, dass die Vaginalcreme korrekt entsorgt wird.

Gemäß dem Behandlungsstandard wird bei jedem Besuch eine Vaginalkultur entnommen, wenn die Patientin über einen störenden, übelriechenden Ausfluss klagt. Zusätzlich zur Vaginalkultur werden Patienten, die über einen übelriechenden Ausfluss berichten, zum Zeitpunkt des Besuchs einer Spülung mit Kochsalzlösung und einer Untersuchung des Vaginalgewebes auf Erosion unterzogen. Wenn keine vaginale Erosion vorliegt, wird das Pessar ersetzt und die Patientin wird angewiesen, das zuvor verschriebene Schema der 3-mal wöchentlichen Anwendung von Vaginalcreme fortzusetzen. Wenn eine vaginale Erosion festgestellt wird, wird das Pessar 3 Wochen lang weggelassen und die Patientin wird angewiesen, die Vaginalcreme 3 Wochen lang täglich zu verwenden. Die Patientin kehrt dann nach 3 Wochen zur vaginalen Untersuchung und zum Austausch des Pessars nach Abklingen der vaginalen Erosion in die Praxis zurück.

Wir werden auf Atrophie, Erosion, Vaginalausfluss untersuchen und eine Vaginalkultur anfertigen, falls klinisch anwendbar. Die Fragebögen werden zu Studienbeginn, 12-wöchigen und 6-monatigen Nachsorgeuntersuchungen ausgefüllt und umfassen: Beckenboden-Distress-Inventar (PFDI), Beckenboden-Impakt-Fragebogen (PFIQ). Wir werden die Zufriedenheit der Patienten mit der Verwendung des Pessars bei jeder Nachsorge anhand einer Liekhart-Skala bewerten. Patientinnen mit störendem Vaginalausfluss verwenden eine VAS-Skala mit einer Bewertung von 10 cm linearem Kontinuum, wobei 0 für sehr störend und 10 für überhaupt nicht störend steht. Vaginale Erosion wird klinisch als minimal, moderat oder schwer beschrieben.

Diese Forschung kommt den Studienteilnehmern möglicherweise nicht direkt zugute. Die aus dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse können Ärzten und Patienten in Zukunft jedoch dabei helfen, die beste Behandlung zur Verringerung des Vaginalausflusses und der Vaginalerosion bei Anwenderinnen von Pessaren zu finden.

Potenzielle Risiken für diese Studie, abgesehen von den Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung von Pessaren, sind minimal. Zu den Komplikationen bei der Verwendung von Pessaren gehören: vaginale Erosion, Harnverhalt, Harninkontinenz und Beschwerden. Diese Komplikationen werden vor dem Einsetzen des Pessars mit der Patientin besprochen. Mögliche Risiken bei der Anwendung von vaginalem Östrogen sind gering. Estrace enthält 0,1 mg Estradiol pro Gramm Creme. Die empfohlene Dosierung beträgt 2-4 g täglich für 1-2 Wochen, eine allmähliche Reduzierung auf die Hälfte der Anfangsdosis über 1-2 Wochen und dann 1-3 mal wöchentlich 1 g als Erhaltungsdosis. Unsere Patienten verwenden die Hälfte der empfohlenen Tagesdosis zur Erhaltung und höchstens 1/4 der empfohlenen Dosis zur Vorbereitung des atrophischen Gewebes.

Wir reduzieren auch ein zusätzliches minimales Risiko im Zusammenhang mit lokalem vaginalem Östrogen in unseren Ausschlusskriterien.

Wenn eine Teilnehmerin berichtet, dass sie die Creme nicht verwendet oder die Spritzen unbenutzt zurückgegeben hat, wird sie wegen mangelnder Compliance aus der Studie ausgeschlossen. Studienteilnehmer werden auch aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine der in den Ausschlusskriterien aufgeführten Erkrankungen entwickeln oder neu diagnostiziert werden. Schließlich werden sie entfernt, wenn bei der Anwendung von Estrace oder Placebo allergische Reaktionen/Nebenwirkungen auftreten. Ein Ersatzverfahren für Studienteilnehmende im Falle eines Rücktritts findet nicht statt. Nach dem Entfernen des Studienteilnehmers werden keine Maßnahmen ergriffen oder sind gerechtfertigt.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte Kontrollstudie mit Probanden mit Beckenorganprolaps, die sich nach Beratung bei ihrem ersten Besuch für eine Behandlung mit einem Vaginalzäpfchen entscheiden. Patientinnen, denen ein Gellhorn- oder Ring-Pessar mit Stützfunktion angelegt wurde, werden dann randomisiert einem von zwei Armen zur Anwendung einer lokalen Vaginalcreme zugeteilt: Östrogen oder Placebo. Ziel der Studie ist es, die Inzidenz von Vaginalausfluss und Vaginalerosion in jedem Studienarm zu vergleichen. Wir werden auch subjektive Messwerte einschließlich Lebensqualität und Zufriedenheit mit ihrem Behandlungsplan vergleichen.

Unser Hauptziel ist es, die Verwendung von Estrace® oder Placebo bei der Verringerung des symptomatischen Vaginalausflusses und der Vaginalerosion bei Patienten zu vergleichen, die Gellhorn- oder Ring-Pessare verwenden.

Vor der Randomisierung werden die Probanden nach Art des Pessars (Gellhorn oder Ring) stratifiziert. Innerhalb einer Schicht werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Estrace® oder Placebo zugeteilt.

Die Abteilung für Biostatistik wird eine computergenerierte Randomisierungsliste entwickeln, die ein permutiertes Blockdesign verwendet, und wird ein gut dokumentiertes doppelblindes Randomisierungsverfahren entwickeln und implementieren.

Behandlungsabsicht (ITT):

Die erhobenen Daten werden nach dem ITT-Prinzip ausgewertet. Die ITT-Population umfasst alle randomisierten Patienten, unabhängig davon, ob die Studiencreme aufgetragen wurde oder nicht. Alle Patienten werden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden (auch wenn sie auf eine andere Creme umgestellt werden).

Die Patienten werden zu Studienbeginn (nach erfolgreicher Platzierung des Pessars, Woche 0), 6, 12 und 24 Wochen auf Studiendaten untersucht.

Deskriptive Statistiken (Mittelwerte ± Standardabweichungen oder Mediane und Quartilsabstand [25. Perzentil, 75. Perzentil] für kontinuierliche Daten; Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Daten) werden für Probanden zu demografischen und klinischen Merkmalen sowie zu den am Ende beobachteten Ergebnissen berechnet Versuch.

Die beiden Gruppen werden auf kategoriale Variablen mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher verglichen, je nachdem, was als angemessen erachtet wird. Der t-Test bei zwei Stichproben oder der Mann-Whitney-Test wird verwendet, um die beiden Gruppen für kontinuierliche Daten zu vergleichen.

Separate RMANOVA-Modelle (Repeat Measures Analysis of Variance) unter Verwendung eines gemischten Modellansatzes werden verwendet, um die beiden Behandlungsarme in Bezug auf ihren Vaginalausfluss, POP-Q-Staging, PFDI- und PFIQ-Verläufe von der Baseline bis zu 24 Wochen zu vergleichen. Jedes Modell umfasst die Hauptwirkungen des Behandlungsarms (Estrace® oder Placebo) und der Zeit (0, 12 und 24 Wochen) sowie die Interaktion zwischen Behandlung und Zeit. Wenn eine Interaktion zwischen Gruppe und Zeit nicht statistisch signifikant ist, werden nur die Haupteffekte von Behandlungsgruppe und Zeit analysiert. Für alle Analysen werden die Standardannahmen der Gaußschen Residuen und der Qualität der Varianz getestet. Wenn die Standardannahmen nicht erfüllt sind, wird eine Transformation durchgeführt.

Ein Ergebnis wird bei p als statistisch signifikant angesehen

Die vorgeschlagene Stichprobengröße für diese doppelblinde, randomisierte Kontrollstudie beträgt n = 246 Probanden (n = 123 pro Arm).

Basierend auf von Manchana veröffentlichten Daten hatten 21 % der Patienten mit symptomatischem Beckenorganprolaps, bei denen erfolgreich ein Pessar eingesetzt wurde, eine vaginale Erosion. Nehmen wir eine Reduzierung um 60 % von dieser Schätzung (21 % auf 8,4 %) nach der Verwendung von Estrace® an. Ein Zwei-Gruppen-χ2-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 hat eine Aussagekraft von 80 %, um den Unterschied zwischen einer vaginalen Erosionsrate für die Placebogruppe = 0,21 und einer vaginalen Erosionsrate von = 0,084 für die Estrace®-Gruppe zu erkennen, wenn die Stichprobengröße in jede Gruppe ist 123.

Die Einschränkungen unserer Studie bestehen darin, dass unser primäres Ergebnis eine subjektive Beurteilung von vaginalem Ausfluss und vaginaler Erosion ist. Unsere Bevölkerung ist eine ältere, postmenopausale Bevölkerung und kann daher anfälliger für vaginale Erosion sein. Die Compliance der Patienten mit der zweimal wöchentlichen Anwendung der Vaginalcreme ist eine weitere Einschränkung, da dies eine Patientin ist, die nicht kontrolliert werden kann. Wir werden jedoch versuchen, diese Einschränkung zu verringern, indem wir verlangen, dass die Patienten ihre gebrauchten Spritzen in die Praxis zurückbringen.

Der PI wird die Daten überwachen, wobei der Schwerpunkt auf Datenintegrität und Bedenken hinsichtlich des Patientenwohls liegt, einschließlich: Empfehlungen zur Fortsetzung oder zum Abschluss der Studie, Schutz der Vertraulichkeit der Studiendaten und der Ergebnisse der Überwachung, Überprüfung der Daten und Studienqualität.

Alle unerwünschten Ereignisse, unvorhergesehenen Probleme und Protokollabweichungen werden dem Institutional Review Board gemäß den Richtlinien des jüdischen Gesundheitssystems von North Shore-Long Island gemeldet.

Die Vertraulichkeit wird gewahrt, indem anstelle von Namen Patientenidentifikationsnummern verwendet werden. Originaldokumente, einschließlich Einverständniserklärungen, die PHI der Probanden enthalten, sowie Fragebögen werden in einem verschlossenen Schrank im Büro von Urogynäkologie, 865 Northern Blvd., Suite 202, Great Neck, New York 11021, aufbewahrt. Diese Dokumente werden getrennt von allen anonymisierten Forschungsdaten aufbewahrt, die wie unten erwähnt elektronisch gespeichert werden. Vom Institutional Review Board zugelassene Ermittler sind die einzigen Personen mit Zugang zu Forschungsdaten, die PHI enthalten. Alle Dokumente, die PHI von Personen enthalten, sind auf dem Netzwerkserver des North Shore-Long Island Jewish Health System über ein passwortgeschütztes Computerdokument/eine passwortgeschützte Computerdatenbank zugänglich. Diese Dokumente werden von eventuell anonymisierten Forschungsdateien getrennt. Vom Institutional Review Board zugelassene Ermittler sind die einzigen Personen mit Zugang zu Forschungsdaten, die PHI enthalten. Anonymisierte Datenrecherchedateien werden auf dem Netzwerkserver gespeichert.