Studie PDR001 v kombinaci s LCL161, Everolimus nebo Panobinostat

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem

• Pacienti s pokročilým/metastatickým karcinomem, s měřitelným onemocněním podle RECIST verze 1.1, kteří progredovali navzdory standardní léčbě nebo netolerují SOC, nebo pro něž neexistuje žádná standardní terapie. Pacienti musí spadat do jedné z následujících skupin:

  • CRC •NSCLC • TNBC• RCC

• ECOG ≤ 2
• Pacient musí mít místo onemocnění pro biopsii a musí být kandidátem na biopsii nádoru podle pokynů instituce. Pacient musí být ochoten podstoupit novou biopsii nádoru při screeningu a znovu během terapie v této studii.
• Předchozí léčba inhibitory PD-1/PDL-1 je povolena za předpokladu, že jakákoli toxicita přisuzovaná předchozí terapii zaměřené na PD-1 nebo PD-L1 nevedla k přerušení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost symptomatických metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo metastáz do CNS, které vyžadují lokální terapii zaměřenou na CNS během předchozích 2 týdnů.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku hodnocené léčby budou vyloučeni z účasti v odpovídající větvi, ale jsou způsobilí pro účast v jiné větvi studie; Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na deriváty rapamycinu, budou vyloučeni z účasti v rameni s everolimem
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida stupeň ≥2 v anamnéze nebo v současnosti
• Laboratorní hodnoty mimo rozsah, jak je definováno v protokolu
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění
• Virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C (HCV). Eskalace: aktivní hepatitida B (HBV); Rozšíření: Pacienti s chronickou HBV, kteří v současné době užívají léky, nebudou vyloučeni.
• Porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI).
• Maligní onemocnění, jiné než to, které je léčeno v této studii
• Systémová protinádorová léčba do 2 týdnů od první dávky studijní léčby. Pro cytotoxická činidla, která mají velkou opožděnou toxicitu a vymývací období je 6 týdnů; předchozí imunoterapie - vymývání je 4 týdny
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu.
• Pacienti vyžadující chronickou léčbu systémovou steroidní terapií jinou než substituční dávkou steroidů nebo léčbu nízkou stabilní dávkou steroidu (<10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) pro stabilní metastatické onemocnění CNS.
• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu jakýmkoli imunosupresivním lékem.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Radioterapie do 2 týdnů po první dávce studovaného léku
• Účast v intervenční, výzkumné studii do 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
• Přítomnost toxicity ≥ CTCAE stupně 2 (kromě alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity, které jsou vyloučeny, pokud je ≥ CTCAE stupeň 3) v důsledku předchozí léčby.
• Použití růstových faktorů stimulujících hematopoetické kolonie </= 3 týdny před první dávkou

Další kritéria vyloučení pro PDR001/LCL161

• Pacienti vyžadující léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4/5 a mají úzký terapeutický index nebo léky, které jsou substráty CYP3A4, které způsobují prodloužení QT
• Pacienti vyžadující léčbu silnými inhibitory CYP2C8

Další vylučovací kritéria pro PDR001/Everolimus

• Pacienti vyžadující léčbu středně silnými inhibitory CYP3A4
• Pacienti vyžadující léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4

Další kritéria vyloučení pro PDR001/Panobinostat-

• Pacient, který dostával inhibitory DAC
• Pacient, který potřebuje kyselinu valproovou během studie nebo během 5 dnů před první dávkou
• Pacienti vyžadující léky, které jsou citlivé na substráty CYP2D6, jsou substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou antiarytmiky/léky s rizikem prodloužení QT intervalu
• Pacienti vyžadující silný inhibitor nebo induktor CYP3A4
• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávná srdeční příhoda během 6 měsíců před studií
• Neřešený průjem ≥ CTCAE stupeň 2 nebo zdravotní stav spojený s chronickým průjmem
• Užívání léků s rizikem prodloužení QT intervalu nebo intervalu nebo indukce Torsade de pointes

Další kritéria vyloučení pro PDR001/QBM076-

• Pacienti vyžadující léky, které jsou silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A4
• Pacienti vyžadující léky s úzkým terapeutickým indexem substrátů CYP3A4
• Ženy užívající jakoukoli formu hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovaná, transdermální) budou vyloučeny (pokud nejsou ochotny pod vedením svého lékaře přejít na jinou účinnou formu antikoncepce)

Další kritéria vyloučení pro PDR001/HDM201-

• Předchozí ošetření sloučeninami se stejným mechanismem účinku, jaký byl navržen pro HDM201, tj. inhibice interakce TP53 s HDM2, např. RG7112 nebo CGM097
• Pacienti, kteří vyžadují následující léčbu středně silnými až silnými inhibitory CYP3A4; jakékoli substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
• Středně silné až silné induktory CYP3A4
• Pacienti s hodnotami mimo rozsah pro:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1500/ul; Krevní destičky < 100 000/ul

Mohou platit jiná kritéria pro vyloučení zahrnutí definovaná protokolem.