En undersøgelse af PDR001 i kombination med LCL161, Everolimus eller Panobinostat

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke forud for enhver procedure

• Patienter med fremskreden/metastatisk cancer, med målbar sygdom som bestemt af RECIST version 1.1, som har udviklet sig trods standardbehandling eller er intolerante over for SOC, eller for hvem der ikke findes nogen standardbehandling. Patienter skal passe ind i en af ​​følgende grupper:

  • CRC •NSCLC • TNBC• RCC

• ECOG ≤ 2
• Patienten skal have et sygdomssted til biopsi og være kandidat til tumorbiopsi i henhold til institutionens retningslinjer. Patienten skal være villig til at gennemgå en ny tumorbiopsi ved screening og igen under behandlingen af ​​denne undersøgelse.
• Tidligere behandling med PD-1/PDL-1-hæmmere er tilladt, forudsat at enhver toksicitet, der tilskrives tidligere PD-1- eller PD-L1-rettet behandling, ikke førte til afbrydelse af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, der kræver lokal CNS-styret behandling inden for de foregående 2 uger.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i en undersøgelsesbehandling vil blive udelukket fra deltagelse i den tilsvarende arm, men er berettiget til deltagelse i en anden undersøgelsesarm; Patienter, der har en historie med overfølsomhed over for rapamycinderivater, vil blive udelukket fra deltagelse i everolimus-armen
• Anamnese med eller aktuel lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom eller pneumonitis grad ≥2
• Uden for rækkevidde laboratorieværdier som defineret i protokollen
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom
• Human Immundefekt Virus (HIV) eller aktiv Hepatitis C (HCV) virus. Eskalering: aktiv Hepatitis B (HBV); Udvidelse: Patienter med kronisk HBV i øjeblikket på medicin vil ikke blive udelukket.
• Forringelse af mave-tarmfunktionen (GI).
• Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse
• Systemisk anti-cancerbehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For cytotoksiske midler, der har større forsinket toksicitet, er udvaskningsperioden 6 uger; forudgående immunterapi - udvaskning er 4 uger
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
• Patienter, der har behov for kronisk behandling med systemisk steroidbehandling, bortset fra erstatningsdosissteroider eller behandling med lav, stabil dosis af steroid (<10 mg/dag prednison eller tilsvarende) for stabil CNS-metastatisk sygdom.
• Patienter, der modtager systemisk behandling med enhver immunsuppressiv medicin.
• Større operation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Deltagelse i en interventionel undersøgelse inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Tilstedeværelse af ≥ CTCAE grad 2 toksicitet (undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som er udelukket hvis ≥ CTCAE grad 3) på grund af tidligere behandling.
• Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer </= 3 uger før første dosis

Yderligere eksklusionskriterier for PDR001/LCL161

• Patienter, der har behov for medicin metaboliseret gennem CYP3A4/5 og har et snævert terapeutisk indeks eller medicin, der er CYP3A4-substrater, der forårsager QT-forlængelse
• Patienter, der kræver behandling med stærke CYP2C8-hæmmere

Yderligere eksklusionskriterier for PDR001/Everolimus

• Patienter, der kræver behandling med moderate CYP3A4-hæmmere
• Patienter, der kræver behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer

Yderligere eksklusionskriterier for PDR001/Panobinostat-

• Patient, der fik DAC-hæmmere
• Patient, der har behov for valproinsyre under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første dosis
• Patienter, der har behov for medicin, der er følsomme CYP2D6-substrater, er CYP2D6-substrater med et snævert terapeutisk indeks eller er antiarytmiske lægemidler/lægemidler med risiko for QT-forlængelse
• Patienter, der har behov for en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylig hjertebegivenhed inden for 6 måneder før undersøgelsen
• Uløst diarré ≥ CTCAE grad 2 eller en medicinsk tilstand forbundet med kronisk diarré
• Tager medicin med risiko for QT-forlængelse eller interval eller fremkalder Torsade de pointes

Yderligere eksklusionskriterier for PDR001/QBM076-

• Patienter, der har behov for medicin, der er stærke inducere eller stærke hæmmere af CYP3A4
• Patienter, der har behov for medicin med CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk indeks
• Kvinder, der bruger enhver form for hormonel prævention (oral, injiceret, implanteret, transdermal) vil blive udelukket (medmindre de er villige til at skifte til en anden effektiv præventionsform under deres læges vejledning)

Yderligere eksklusionskriterier for PDR001/HDM201-

• Forudgående behandling med forbindelser med samme virkemåde som foreslået for HDM201, dvs. en inhibering af interaktionen af ​​TP53 med HDM2, f.eks. RG7112 eller CGM097
• Patienter, som kræver følgende behandlinger moderate til stærke CYP3A4-hæmmere; ethvert substrat af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks
• Moderat til stærke CYP3A4-inducere
• Patienter med værdier uden for rækkevidde for:

Absolut neutrofiltal (ANC) <1500/µL; Blodplader < 100.000/µL

Andre protokoldefinerede inklusionseksklusionskriterier kan være gældende.