Um estudo de PDR001 em combinação com LCL161, Everolimus ou Panobinostat

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento

• Pacientes com câncer avançado/metastático, com doença mensurável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1, que progrediram apesar da terapia padrão ou são intolerantes ao SOC, ou para os quais não existe terapia padrão. Os pacientes devem se enquadrar em um dos seguintes grupos:

  • CRC •NSCLC • TNBC• RCC

• ECOG ≤ 2
• O paciente deve ter um local de doença para biópsia e ser candidato à biópsia do tumor de acordo com as diretrizes da instituição. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor na triagem e novamente durante a terapia neste estudo.
• A terapia anterior com inibidores de PD-1/PDL-1 é permitida, desde que qualquer toxicidade atribuída à terapia anterior dirigida a PD-1 ou PD-L1 não tenha levado à descontinuação da terapia.

Critério de exclusão:

• Presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que requerem terapia local dirigida ao SNC nas 2 semanas anteriores.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de um tratamento experimental serão excluídos da participação no braço correspondente, mas são elegíveis para participação em outro braço do estudo; Pacientes com histórico de hipersensibilidade aos derivados da rapamicina serão excluídos da participação no braço de everolimus
• História ou doença pulmonar intersticial induzida por drogas atual ou grau de pneumonite ≥2
• Valores laboratoriais fora do intervalo, conforme definido no protocolo
• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita
• Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou vírus ativo da Hepatite C (HCV). Escalada: Hepatite B ativa (HBV); Expansão: Pacientes com VHB crônico atualmente sob medicação não serão excluídos.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI)
• Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo
• Terapia anti-câncer sistêmica dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes citotóxicos que apresentam grande toxicidade tardia e o período de washout é de 6 semanas; imunoterapia prévia - washout é de 4 semanas
• Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica.
• Pacientes que necessitam de tratamento crônico com terapia sistêmica com esteroides, além de dose de reposição de esteroides ou tratamento com dose baixa e estável de esteroide (<10 mg/dia de prednisona ou equivalente) para doença metastática do SNC estável.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico com qualquer medicamento imunossupressor.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Participação em um estudo investigativo intervencional dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Presença de toxicidade ≥ CTCAE grau 2 (exceto alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se ≥ CTCAE grau 3) devido a terapia anterior.
• Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas </= 3 semanas antes da primeira dose

Critérios de exclusão adicionais para PDR001/LCL161

• Pacientes que necessitam de medicamentos metabolizados através do CYP3A4/5 e têm um índice terapêutico estreito ou medicamentos que são substratos do CYP3A4 que causam prolongamento do intervalo QT
• Pacientes que necessitam de tratamento com inibidores potentes do CYP2C8

Critérios de exclusão adicionais para PDR001/Everolimus

• Pacientes que necessitam de tratamento com inibidores moderados do CYP3A4
• Pacientes que necessitam de tratamento com um forte inibidor ou indutor do CYP3A4

Critérios de exclusão adicionais para PDR001/Panobinostat-

• Paciente que recebeu inibidores DAC
• Paciente que necessita de ácido valpróico durante o estudo ou dentro de 5 dias antes da primeira dose
• Pacientes que necessitam de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP2D6 são substratos do CYP2D6 com um índice terapêutico estreito ou são medicamentos antiarrítmicos/medicamentos com riscos de prolongamento do intervalo QT
• Pacientes que necessitam de um forte inibidor ou indutor de CYP3A4
• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente nos 6 meses anteriores ao estudo
• Diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 ou uma condição médica associada a diarreia crônica
• Tomando medicamentos com risco ou intervalo de prolongamento do intervalo QT ou induzindo Torsade de pointes

Critérios de exclusão adicionais para PDR001/QBM076-

• Pacientes que necessitam de medicamentos que são fortes indutores ou fortes inibidores do CYP3A4
• Pacientes que necessitam de medicamentos com substratos CYP3A4 de índice terapêutico estreito
• As mulheres que usam qualquer forma de contracepção hormonal (oral, injetável, implantada, transdérmica) serão excluídas (a menos que estejam dispostas a mudar para outra forma eficaz de contracepção sob a orientação de seu médico)

Critérios de exclusão adicionais para PDR001/HDM201-

• Tratamento prévio com compostos com o mesmo modo de ação proposto para HDM201, ou seja, uma inibição da interação de TP53 com HDM2, por exemplo RG7112 ou CGM097
• Pacientes que necessitam dos seguintes tratamentos: inibidores moderados a fortes do CYP3A4; quaisquer substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
• Indutores moderados a fortes do CYP3A4
• Pacientes com valores fora do intervalo para:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500/µL; Plaquetas < 100 000/µL

Outros critérios de exclusão de inclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.