Bezpečnost a snášenlivost revmatologických pacientů s vakcínou Herpes zoster

Bezpečnost a snášenlivost vakcíny proti herpes zoster u pacientů s revmatoidní artritidou imunizovaných před zahájením biologické léčby a léčby tofacitinibem Pozadí Reaktivace viru varicella zoster (VZV) (herpes zoster (HZ)) je závažným problémem veřejného zdraví. Jeho predilekce pro starší a imunosuprimované lidi z něj činí důležitou příčinu morbidity způsobující bolest, depresi a dlouhodobou invaliditu ve formě postherpetické neuralgie. Riziko HZ se u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) ve srovnání s běžnou populací zvyšuje 1,5 až 2krát. Toto zvýšení bylo přičítáno jak procesu základního onemocnění, tak léčbě RA, zejména kortikosteroidům, blokátorům TNFα, rituximab a tofacitinib.

Živá atenuovaná vakcína proti pásovému oparu, podávaná jako jediná subkutánní injekce, snižuje riziko HZ o 70 % a 51 % u imunokompetentních jedinců ve věku 50 až 59 let a 60 let a starších ve 2 randomizovaných zaslepených studiích, v tomto pořadí.

Aktualizovaná doporučení ACR pro léčbu RA naznačují, že pacienti s RA ve věku ≥ 50 let by měli být očkováni před zahájením biologické léčby nebo léčby tofacitinibem. Skutečná data však dokazují, že pouze menšina pacientů s RA, kteří zahajují biologickou léčbu, je očkována proti herpes zoster.

Bezpečnostní obava spočívá v tom, že u těchto jedinců se může vyvinout infekce planými neštovicemi z kmene viru vakcíny. Nedávno byla bezpečnost, snášenlivost a imunogenicita vakcíny zoster prospektivně testována u pacientů s chronickou léčbou nízkými středními dávkami kortikosteroidů. Vakcína Zoster byla u této populace pacientů obecně dobře tolerována a imunogenní.

Na základě inkubační doby VZV bylo prvních 42 dní po vakcinaci vybráno jako okno primárního bezpečnostního rizika ve studii Shingles Prevention Study, randomizované zaslepené studii, která předcházela schválení vakcíny FDA.

Vyšetřovatelé proto navrhují prospektivní studii ke zhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity vakcíny proti pásovému oparu (Zostavax) u pacientů s RA, podávané alespoň 2 týdny před zahájením biologické léčby anti-TNF a tofacitinibem pro RA. Studie se konkrétně zaměří na nežádoucí účinky související s vakcínou zoster, včetně reakcí v místě vpichu, rozvoje lézí podobných pásovému oparu a četnosti klinického herpes zoster.

Cíl studie:

1. Vyhodnotit četnost nežádoucích reakcí, reakcí v místě vpichu a rozvoje lézí podobných pásovému oparu po podání Zostavaxu.
2. Vyhodnotit četnost klinických příhod pásového oparu po zahájení biologické léčby a léčby RA s malými molekulami po podání Zostavaxu.
3. Vyhodnotit imunogenicitu Zostavaxu u pacientů s RA imunizovaných 2 týdny před biologickou léčbou nebo tofacitinibem.

Studovat design:

Jedná se o 6týdenní otevřenou prospektivní multicentrickou studii hodnotící bezpečnost, snášenlivost a imunogenicitu vakcíny Zostavax v populaci s RA před zahájením biologické léčby/tofacitinibem léčby RA. VZV-specifická imunitní odpověď na vakcínu u pacientů s RA bude porovnána se zdravými kontrolními subjekty ≥ 50 let imunizovanými Zostavaxem.

Zdraví dobrovolníci se budou rekrutovat z nemocničního personálu a příbuzných pacientů, kteří souhlasili s účastí v této studii Studie se zúčastní pouze devět revmatologických oddělení v celém Izraeli. Těmito centry jsou Tel Aviv Medical Center, Sheba Medical Center, Assaf Harofe Medical Center, Shaare Zedek Medical Center, Rabin Medical Center, Bnei Tsion Medical Center, Rambam MedicaL Center, Hahemek Medical Center, Carmel Medical Center.

Informace o vakcíně:

ZOSTAVAX je lyofilizovaný přípravek živého, oslabeného viru varicella-zoster (kmen Oka/Merck), který má být rekonstituován sterilním ředidlem za vzniku jednorázové suspenze s minimálně 19 400 PFU (jednotky tvořící plak), pokud je uchováván při pokojové teplotě po dobu až 30 minut. Podává se jako jediná subkutánní injekce do oblasti deltového svalu horní části paže.

Studijní návštěvy:

Screeningová návštěva/vakcinace Zkoušející prodiskutuje s každým subjektem povahu studie, její požadavky a omezení. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol je nutné získat písemný informovaný souhlas. Po náboru budou pacienti vyšetřeni ošetřujícím revmatologem, aby se ověřila diagnóza RA a zkontrolovala se anamnéza související s očkováním. U pacientů bude následně hodnocena aktivita onemocnění RA.

Postupy, které se mají provést během období screeningu, zahrnují:

Potvrzení informovaného souhlasu o diagnóze RA a klasifikaci RA: subjekt musí mít skóre 6 nebo vyšší podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology/Evropské ligy proti revmatismu z roku 2010 pro revmatoidní artritidu Lékařská anamnéza související s očkováním proti HZ včetně historie předchozího a souběžného léky, anamnéza jakýchkoli předchozích epizod pásového oparu a historie očkování proti pásovému oparu.

Hodnocení aktivity RA:

Krevní test (ESR, CRP), titry protilátek proti viru varicella-zoster (VZV) pomocí glykoproteinového enzymového imunosorbentního testu (gpELISA), (bude proveden centrálně v tel Aviv Sourasky medical center Immunology Laboratory) a budoucí analýzy (vyjma jakékoli genetické testy).

Po screeningu bude způsobilým pacientům, kteří poskytli informovaný souhlas, podána vakcína proti pásovému oparu.

Dvoutýdenní telefonický rozhovor na základě následného sledování/ Zahájení biologické léčby nebo léčby tofacitinibem (etanercept a tofacitinib budou tvořit 80 % celkových terapií) Při 2týdenní návštěvě bude posouzena bezpečnost vakcíny. Po dvoutýdenním intervalu od podání vakcíny proti pásovému oparu bude podle plánu ošetřujícího revmatologa zahájena biologická léčba nebo léčba tofacitinibem.

Důležité je, že projekt studie neposkytuje žádnou biologickou léčbu.

Následný 4týdenní telefonický rozhovor Hodnocení bezpečnosti vakcíny a nežádoucích účinků. 6týdenní návštěva Hodnocení bezpečnosti vakcíny a nežádoucích účinků. Hodnocení aktivity RA. Odstoupení subjektu Subjekty mohou na vlastní žádost kdykoli odstoupit ze studie.

Hodnocení:

Hodnocení aktivity onemocnění RA Při každé studijní návštěvě bude u pacientů následně hodnocena aktivita onemocnění RA. Pacientské hodnocení bolesti při artritidě Pacient Globální hodnocení artritidy. Dotazník pro globální hodnocení zdravotního stavu artritidy lékařem – hodnocení bezpečnosti indexu zdravotního postižení (HAQ-DI) Jakékoli nežádoucí reakce/události po podání vakcíny proti zoster budou registrovány a hodnoceny.

Nežádoucí reakce v místě vpichu:

Lokální bolest/erytém/otok/pruritus/teplo/hematom/indurace Hypersenzitivita Po vakcinaci Vyrážky podobné zoster a planým neštovicím mimo místo vpichu Po vakcinaci Výskyt herpes zoster Systémové nežádoucí reakce Progrese/zhoršení základního onemocnění

Nežádoucí účinky budou definovány podle následujících definic:

MILD Neruší obvyklou funkci objektu. STŘEDNÍ Do určité míry narušuje obvyklou funkci objektu. VÁŽNÉ Významně narušuje obvyklou funkci objektu.

Krevní testy Vzorky pouze 15 cc krve budou odebrány při dvou návštěvách: před vakcinací a po vakcinaci (6 týdnů). Titry protilátek proti VZV budou měřeny komerčně dostupnými soupravami ELISA.

Všechna data budou identifikována. Pouze hlavní zkoušející bude mít přístup ke klíči tabulky spojujícímu datové soubory s osobně identifikovatelnými informacemi. Studijní dokumenty budou uschovány na revmatologickém oddělení. Studie bude financována z výzkumných fondů hlavního řešitele.