Sicherheit und Verträglichkeit des Herpes-Zoster-Impfstoffs bei rheumatologischen Patienten

Sicherheit und Verträglichkeit des Herpes-Zoster-Impfstoffs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die vor Beginn einer Therapie mit Biologika und Tofacitinib immunisiert wurden. Seine Vorliebe für ältere und immunsupprimierte Menschen macht es zu einer wichtigen Ursache für Morbidität, die Schmerzen, Depressionen und langfristige Behinderungen in Form von postherpetischer Neuralgie verursacht. Das HZ-Risiko ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 1,5- bis 2-fache erhöht. Dieser Anstieg wurde sowohl dem zugrunde liegenden Krankheitsprozess als auch der Behandlung von RA zugeschrieben, insbesondere Kortikosteroiden, TNFα-Blockern, Rituximab und Tofacitinib.

Ein attenuierter Zoster-Lebendimpfstoff, verabreicht als einzelne subkutane Injektion, reduziert das HZ-Risiko um 70 % bzw. 51 % bei immunkompetenten Personen im Alter von 50 bis 59 Jahren und 60 Jahren und älter in 2 randomisierten, verblindeten Studien.

Aktualisierte ACR-Empfehlungen für die RA-Behandlung legen nahe, dass RA-Patienten im Alter von ≥ 50 Jahren geimpft werden sollten, bevor sie eine Therapie mit Biologika oder Tofacitinib erhalten. Die Daten aus der Praxis belegen jedoch, dass nur eine Minderheit der RA-Patienten, die mit einer biologischen Therapie beginnen, gegen Herpes zoster geimpft sind.

Die Sicherheitsbedenken bestehen darin, dass diese Personen eine Varizelleninfektion durch den Impfvirusstamm entwickeln können. Vor kurzem wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität des Zoster-Impfstoffs prospektiv bei Patienten mit chronischer Kortikosteroidtherapie in niedriger bis mittlerer Dosis getestet. Der Zoster-Impfstoff wurde in dieser Patientenpopulation im Allgemeinen gut vertragen und war immunogen.

Basierend auf der VZV-Inkubationszeit wurden die ersten 42 Tage nach der Impfung als primäres Sicherheitsrisikofenster in der Gürtelrose-Präventionsstudie ausgewählt, einer randomisierten verblindeten Studie, die der FDA-Zulassung des Impfstoffs vorausging.

Die Prüfärzte schlagen daher eine prospektive Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität eines Zoster-Impfstoffs (Zostavax) bei Patienten mit RA vor, der mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Therapie mit einem biologischen Anti-TNF und Tofacitinib gegen RA verabreicht wird. Die Studie wird sich speziell auf die mit dem Zoster-Impfstoff verbundenen unerwünschten Ereignisse konzentrieren, darunter Reaktionen an der Injektionsstelle, die Entwicklung von Zoster-ähnlichen Läsionen und die Raten von klinischem Herpes zoster.

Studienziel:

1. Bewertung der Häufigkeit von Nebenwirkungen, Reaktionen an der Injektionsstelle und der Entwicklung zosterähnlicher Läsionen nach der Verabreichung von Zostavax.
2. Bewertung der Häufigkeit klinischer Herpes-zoster-Ereignisse nach Beginn einer Therapie mit biologischen und niedermolekularen RAs nach Verabreichung von Zostavax.
3. Bewertung der Immunogenität von Zostavax bei RA-Patienten, die 2 Wochen vor einer Therapie mit Biologika oder Tofacitinib immunisiert wurden.

Studiendesign:

Dies ist eine 6-wöchige, offene, prospektive, multizentrische Studie, die die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität des Zostavax-Impfstoffs in der RA-Population vor Beginn einer Therapie mit Biologika/Tofacitinib gegen RA untersucht. Die VZV-spezifische Immunantwort auf den Impfstoff bei RA-Patienten wird mit gesunden Kontrollpersonen ≥ 50 Jahre verglichen, die mit Zostavax immunisiert wurden.

Gesunde Freiwillige werden vom Krankenhauspersonal und von Verwandten von Patienten rekrutiert, die sich bereit erklärt haben, an dieser Studie teilzunehmen. Neun Rheumatologieabteilungen in ganz Israel werden nur an der Studie teilnehmen. Diese Zentren sind das medizinische Zentrum von Tel Aviv, das medizinische Zentrum von Sheba, das medizinische Zentrum von Assaf Harofe, das medizinische Zentrum von Shaare Zedek, das medizinische Zentrum von Rabin, das medizinische Zentrum von Bnei Tsion, das medizinische Zentrum von Rambam, das medizinische Zentrum von Hahemek und das medizinische Zentrum von Carmel.

Impfinformationen:

ZOSTAVAX ist eine lyophilisierte Zubereitung lebender, attenuierter Varicella-Zoster-Viren (Oka/Merck-Stamm), die mit sterilem Verdünnungsmittel zu einer Einzeldosis-Suspension mit mindestens 19.400 PFU (plaquebildende Einheiten) bei Lagerung bei Raumtemperatur bis zu rekonstituiert wird 30 Minuten. Es wird als einzelne subkutane Injektion in die Deltamuskelregion des Oberarms verabreicht.

Studienbesuche:

Screening-Besuch/Impfung Der Prüfarzt der Studie bespricht mit jedem Probanden die Art der Studie, ihre Anforderungen und Einschränkungen. Vor der Durchführung aller protokollspezifischen Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Nach der Rekrutierung werden die Patienten von einem behandelnden Rheumatologen untersucht, um die Diagnose von RA zu verifizieren und die für die Impfung relevante Anamnese zu überprüfen. Die Patienten werden anschließend auf Aktivität der RA-Erkrankung untersucht.

Zu den während des Screening-Zeitraums durchzuführenden Verfahren gehören:

Einverständniserklärung Bestätigung der RA-Diagnose und -Klassifizierung von RA: Der Proband muss eine Punktzahl von 6 oder höher bei den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism von 2010 für rheumatoide Arthritis haben Medikamente, Vorgeschichte früherer Episoden von Herpes zoster und Zoster-Impfstoffvorgeschichte.

Bewertung der RA-Aktivität:

Bluttest (ESR, CRP), Varicella-Zoster-Virus (VZV)-Antikörpertiter durch Glykoprotein-Enzym-gekoppelten Immunosorbent-Assay (gpELISA) (wird zentral im immunologischen Labor des Tel Aviv Sourasky Medical Center durchgeführt) und zukünftige Analysen (ohne genetische Tests).

Nach dem Screening wird den in Frage kommenden Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilt haben, der Zoster-Impfstoff verabreicht.

2-wöchige telefonische Nachsorge basierend auf einem Telefoninterview/ Behandlungsbeginn mit Biologika oder Tofacitinib (Etanercept und Tofacitinib machen 80 % der gesamten Therapien aus) Bei dem 2-wöchigen Besuch wird die Impfstoffsicherheit bewertet. Nach einem zweiwöchigen Intervall nach der Verabreichung des Zoster-Impfstoffs wird eine biologische oder Tofacitinib-Behandlung wie geplant von einem behandelnden Rheumatologen eingeleitet.

Wichtig ist, dass im Rahmen des Studienprojekts keinerlei biologische Behandlung bereitgestellt wird.

4-wöchiges Telefoninterview Follow-up Bewertung der Sicherheit des Impfstoffs und der Nebenwirkungen. 6-wöchiger Besuch Bewertung der Impfstoffsicherheit und der Nebenwirkungen. Bewertung der RA-Aktivität. Austritt der Probanden Die Probanden können jederzeit auf eigenen Wunsch von der Studie zurücktreten.

Bewertungen:

Bewertung der Aktivität der RA-Krankheit Bei jedem Studienbesuch werden die Patienten anschließend auf die Aktivität der RA-Krankheit untersucht. Physician Global Assessment of Arthritis Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) Sicherheitsbewertung Alle Nebenwirkungen/Ereignisse nach der Verabreichung des Zoster-Impfstoffs werden registriert und bewertet.

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle:

Lokale Schmerzen/Erythem/Schwellung/Juckreiz/Überwärmung/Hämatom/Verhärtung Überempfindlichkeit Zoster-ähnliche und windpockenartige Ausschläge nach der Impfung an der Nicht-Injektionsstelle Auftreten von Herpes zoster nach der Impfung Systemische Nebenwirkungen Fortschreiten/Verschlechterung der Grunderkrankung

Nebenwirkungen werden gemäß den folgenden Definitionen definiert:

MILD Beeinträchtigt nicht die normale Funktion des Subjekts. MODERAT Beeinträchtigt bis zu einem gewissen Grad die normale Funktion des Subjekts. SCHWER Beeinträchtigt die normale Funktion des Subjekts erheblich.

Blutuntersuchungen Bei zwei Besuchen werden nur 15 ml Blut entnommen: vor der Impfung und nach der Impfung (6 Wochen). VZV-Antikörpertiter werden mit im Handel erhältlichen ELISA-Kits gemessen.

Alle Daten werden anonymisiert. Nur der Projektleiter hat Zugriff auf den Tabellenschlüssel, der die Datensätze mit personenbezogenen Daten verknüpft. Die Studienunterlagen werden in der Klinik für Rheumatologie verschlossen aufbewahrt. Die Studie wird aus den Forschungsmitteln des Projektleiters finanziert.