Atezolizumab, rituximab, gemcitabin a oxaliplatina u pacientů s relapsem nebo refrakterním DLBCL nejsou vhodné pro léčbu vysokými dávkami (ARGO)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný CD20+ve difuzní velkobuněčný B-lymfom s dostatečným diagnostickým materiálem získaným buď při diagnóze nebo relapsu (výhodnější je to druhé), který je k dispozici pro předání Hematologické malignanci diagnostické službě (HMDS) pro profilování genové exprese a centrální patologický přehled . (Podrobnosti o požadavcích na biopsii viz postup screeningu)
• Refrakterní nebo relabující po léčbě první nebo druhé linie rituximabem současně s chemoterapií na bázi antracyklinu nebo antracendionu (etoposid nebo gemcitabin povoleny, pokud jsou komorbidní).

Refrakterní onemocnění musí splňovat jednu z následujících podmínek:

• Pokračující parciální odpověď (PR) po ukončení léčby první linie. Důrazně se doporučuje, aby byl lymfom znovu potvrzen biopsií, avšak pokud jsou tyto postupy považovány za nevhodné, může CI určit způsobilost po přezkoumání výsledků zobrazení a historie onemocnění.
• Pokračující stabilní onemocnění (SD) od ukončení léčby první linie. Opětovné potvrzení lymfomu biopsií (preferováno) se doporučuje, ale není povinné.

• Progresivní onemocnění (PD). Biopsie nebo opětovné potvrzení lymfomu se doporučuje, ale není povinné.

  o Není způsobilé pro vysokodávkovou terapii se záchranou progenitorových buněk periferní krve podle uvážení zkoušejícího v důsledku:

• Stáří
• Komorbidita

• Předchozí HDT. Odůvodnění musí být jasně zdokumentováno v eCRF a lékařských poznámkách.

  • Výchozí FDG-PET skeny musí prokázat pozitivní léze kompatibilní s CT definovanými anatomickými místy nádoru.
  • CT/PET sken ukazuje alespoň:
• 2 nebo více jasně ohraničených lézí/uzlů s dlouhou osou >1,5 cm a krátkou osou ≥1,0 ​​cm NEBO

• 1 jasně ohraničená léze/uzel s dlouhou osou >2,0 cm a krátkou osou ≥1,0 ​​cm.

  • Vymizení toxicit z předchozí terapie na stupeň, který podle názoru zkoušejícího nekontraindikuje účast ve studii.
  • Pacienti ve věku 16 let nebo starší.
  • Ochota podílet se na vhodných opatřeních k prevenci těhotenství.
• Ženy, které jsou fertilní a mohou otěhotnět, musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči (do 14 dnů před zahájením zkušební léčby) a musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, nitroděložní tělísko a kondom) účinné od prvního podání všech studovaných léčiv, během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce studované terapie jsou považovány za vhodné. Pokud nejsou chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy.
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku, kteří souhlasí s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom; nitroděložní tělísko a kondom) účinné od prvního podání všech studovaných léčiv, během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce studované terapie jsou považovány za vhodné. Muži se také musí během tohoto období zdržet darování spermatu. Pokud nejsou chirurgicky sterilní.

• Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například: kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

  • Písemný informovaný souhlas s použitím aktuální verze protokolu, informačního listu pacienta a formuláře informovaného souhlasu.
  • Stav výkonu ECOG ≤3

Kritéria vyloučení:

• Během dvou týdnů před zahájením studijní terapie jste podstoupil(a) kteroukoli z následujících léčeb (pokud není uvedeno jinak):

  • Protirakovinná cytotoxická (kromě kortikosteroidů)
  • Radioterapie, pokud nejde o omezené pole ke kontrole symptomů ohrožujících život/orgán.
• DLBCL, který je refrakterní nebo relabuje do 3 měsíců po režimu s gemcitabinem pro DLBCL
• Velká operace do 4 týdnů od registrace.
• Léčba jakoukoli známou nekomerčně dostupnou léčivou látkou nebo experimentální terapií během 5 terminálních poločasů nebo 4 týdnů před registrací.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací.
• Preexistující stupeň periferní neuropatie >2.
• Klinicky významné srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutní infarkt myokardu během šesti měsíců před registrací, městnavé srdeční selhání (NYHA III-IV), aktuální LVEF
• Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast v této studii
• Známé lymfomové postižení CNS.
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na studované léčby, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje jejich účast. Pacienti se známou anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), medikamentózní pneumonitidou nebo idiopatickou pneumonitidou nebo prokázanou aktivní pneumonitidou budou z účasti ve studii vyloučeni.
• Známá HIV pozitivita; pozitivní sérologie na Hep B (definovaná jako pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B (anti-HBc)) nebo C; chronické nebo současné infekční onemocnění (kromě důkazů o předchozím očkování).
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci do 2 týdnů od začátku cyklu 1. Podezření na aktivní nebo latentní tuberkulózu je třeba potvrdit pozitivním interferonem test uvolňování gama (IFN-gama).
• Jiná minulá nebo současná malignita během 2 let před registrací, pokud podle názoru zkoušejícího nekontraindikuje účast ve studii. Subjekty, které mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, jsou způsobilé.
• Screeningové laboratorní hodnoty:
• krevní destičky
• neutrofily
• kreatinin >2,0násobek horní normální hranice (pokud není způsoben lymfomem nebo pokud není clearance kreatininu >60 ml/min (mělo by se vypočítat pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice))
• celkový bilirubin >1,5násobek horní normální hranice (pokud není způsoben lymfomem nebo známou anamnézou Gilbertovy choroby, ne více než >3násobek horní normální hranice)
• ALT/AST >2,5násobek horní normální hranice (pokud není způsoben lymfomem, ne více než >5násobek horní normální hranice)
• alkalická fosfatáza >2,5násobek horního normálního limitu (pokud není způsoben lymfomem, ne více než >5násobek horního normálního limitu)
• Subjekty, o kterých je známo nebo u nichž existuje podezření, že nejsou schopny dodržovat protokol studie.
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida (vhodní budou pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, stejně jako pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínu). Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí krýt
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili alogenní transplantaci.
• Očkování živou vakcínou do 28 dnů od studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu.