Fáze III Radium 223 mCRPC-PEACE III (PEACE III)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu prostaty
• Asymptomatická nebo mírně symptomatická (definovaná jako krátká otázka č. 3 v Inventáři stručné bolesti nejhorší bolest musí být < 4, viz Příloha E)
• Metastatické do kosti s ≥ 4 kostními metastázami (nejednoznačné oblasti zvýšeného vychytávání 99mTc Bone Scan (BS) by měly být potvrzeny CT nebo MRI) s dalšími metastázami lymfatických uzlin nebo bez nich.

Pacienti s viscerálními metastázami nejsou povoleni. Pacienti s multifokálními kostními lézemi jsou povoleni; zatímco pacienti s difuzními konfluentními kostními lézemi (superscan) nejsou ve studii povoleni.

• Poznámka: Pacienti musí zahájit léčbu přípravkem na ochranu kostí (v dávkách používaných ke snížení výskytu kostních příhod) ideálně před randomizací nebo v době randomizace, pokud ji pacient již neužíva. Před prvním podáním Ra223 v experimentální větvi se doporučují minimálně dvě dávky. První podání Ra223 by mělo být naplánováno alespoň 6 týdnů po prvním podání látky pro ochranu kostí.
• Poznámka: Pouze pro francouzská pracoviště nesmějí pacienti podstoupit PET/CT sken pro restaging karcinomu prostaty za použití radiofarmak, jako je 18F-FDG, 18F-fluorid, 18F-Fluorocholin nebo ligand PSMA (prostatický specifický membránový antigen) nebo jakýkoli jiný tracer.
• Progresivní CRPC podle pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3) (Ref. 22) tj. buď:
• U pacientů, kteří projevují progresi onemocnění pouze jako rostoucí hladina PSA, vyžadují kritéria PCWG3 dokumentaci sledu rostoucích hodnot PSA v minimálně týdenních intervalech s poslední hodnotou > 2 ng/ml
• U pacientů s progresí onemocnění, která se projevuje v kosti, bez ohledu na progresi zvýšením PSA, směrnice PCWG3 vyžadují výskyt 2 nebo více nových lézí. Nejednoznačné výsledky by měly být potvrzeny jinými zobrazovacími metodami, než je kostní sken (např.: CT nebo MRI)
• U pacientů s progresí onemocnění manifestující se v uzlinách, bez ohledu na progresi stoupajícím PSA, vyžaduje PCWG3 progresi podle RECIST 1.1
• Pokračující androgenní deprivační terapie (ADT) s agonistou nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo bilaterální orchiektomií
• Žádné známé metastázy do centrálního nervového systému nebo leptomeningeální nádor se nešíří.
• Pacienti musí být starší 18 let
• Stav výkonnosti WHO 0-1 (viz příloha C)
• Charlsonovo skóre ≤ 3 (viz příloha G)
• T-skóre ≥ -2,5 na DXA skenu provedeném za posledních 12 měsíců Poznámka: Pouze pro francouzské stránky, DXA sken proveden do 6 týdnů od randomizace
• Kastrační sérové ​​hladiny testosteronu < 50 ng/dl
• Biochemie a hematologie:
• Přiměřená funkce kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 109/l; krevní destičky ≥ 100 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl)
• Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), kromě pacienta s Gilbertovou chorobou, kde platí ≤ 5,0 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Albumin > 25 g/l
• Normální srdeční funkce podle místního standardu pomocí 12svodového EKG (kompletní, standardizovaný 12svodový záznam)
• Žádné významné kardiovaskulární onemocnění včetně:
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
• Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců před screeningem
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV v minulosti, pokud do 3 měsíců neprovede screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken (MUGA) v ejekční frakci levé komory, která je ≥ 45 %
• Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
• Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
• Nekontrolovaná hypertenze indikovaná klidovým systolickým krevním tlakem > 140 milimetrů rtuti (mm Hg) nebo diastolickým krevním tlakem > 90 mm Hg při screeningu.

Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před randomizací. Krevní tlak musí být znovu změřen ve dvou případech, které jsou od sebe vzdáleny minimálně 1 hodina. Průměrné hodnoty SBP/DBP ze všech časových bodů hodnocení krevního tlaku musí být ≤140/90 mm Hg, aby byl pacient způsobilý pro studii.

• Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 mm Hg při screeningu
• Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 45 tepů za minutu na screeningovém EKG a při fyzikálním vyšetření
• Nekontrolovaná hyperglykémie indikovaná glykemií nalačno ≥ 7 mmol/l
• Schopný spolknout studovaný lék a splnit požadavky studie
• Předcházející nebo souběžná terapie
• Předchozí docetaxel je povolen, pokud je podáván ve stavu citlivém na kastraci a pokud byl zahájen do 4 měsíců od zahájení ADT. Poznámka: pacienti, kteří dostávali docetaxel pro CRPC, jsou vyloučeni.
• Předchozí použití abirateronu je povoleno, pokud pacient měl odpověď nebo stabilní onemocnění na abirateron po dobu minimálně 1 roku pro metastatický karcinom prostaty citlivý na kastraci
• Poznámka: pacienti, kteří dostávali abirateron pro CRPC, jsou vyloučeni. Předchozí léčba abirateronem je povolena, pokud byla ukončena alespoň 4 týdny před randomizací
• Žádná předchozí léčba enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem nebo Ra223
• Žádná současná léčba inhibitory Cyp17 (abirateron, orteronel) a ketokonazolem
• Předchozí léčba bicalutamidem nebo flutamidem je povolena, pokud byla ukončena alespoň 48 hodin před randomizací
• Kortikosteroidy jsou povoleny pouze v dávce ≤ 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) bez ohledu na indikaci
• Žádná předchozí hemibody externí radioterapie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí externí radioterapii jinými typy, jsou povoleni za předpokladu, že je vyhodnocena funkce kostní dřeně a splňují požadavky protokolu na hemoglobin, absolutní počet neutrofilů a krevní destičky
• Žádná předchozí léčba jinými radionuklidy (např. stroncium-89, samarium-153, rhenium-186 nebo rhenium-188)
• Žádné zapojení do jiné terapeutické studie zahrnující experimentální lék
• Žádná protinádorová léčba (kromě ADT) nebo léčba jiným zkoumaným prostředkem během posledních 4 týdnů před randomizací
• Není známa přecitlivělost na sloučeniny související s enzalutamidem nebo Ra223 (viz brožury pro zkoušejícího)
• Žádná předchozí anamnéza zhoubných nádorů kromě adenokarcinomu prostaty (kromě pacientů s bazaliomem, spinocelulárním karcinomem kůže, in-situ karcinomem nebo povrchovým karcinomem močového měchýře nízkého stupně), nebo pacient byl bez malignity po dobu 3 let před datem randomizace
• Žádný záchvat v anamnéze, včetně jakéhokoli febrilního záchvatu, ztráty vědomí nebo přechodné ischemické ataky během 12 měsíců od randomizace, NEBO jakýkoli stav, který by mohl predisponovat k záchvatu (např. předchozí mrtvice, arterio-venózní malformace mozku, trauma hlavy se ztrátou vědomí vyžadující hospitalizaci)
• Léky, o nichž je známo, že snižují práh záchvatů nebo prodlužují QT interval, nejsou povoleny (viz část 5.9.3.2)
• Žádné velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před léčbou
• Žádné zneužívání drog nebo alkoholu
• Žádná jiná vážná nemoc nebo zdravotní stav, jako jsou, ale nejen:
• Jakákoli infekce ≥ 2. stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 4 National Cancer Institute
• Žádná gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie nebo aktivní peptický vřed)
• Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida
• Osteonekróza čelisti
• Jakékoli onemocnění kostí s osteoblastickou aktivitou
• Dysplazie kostní dřeně
• Fekální inkontinence
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Žádná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího činila pacienta nevhodným pro účast ve studii
• Účastnice, které mají těhotné partnerky, musí používat kondom a osoby s partnerkami ve fertilním věku musí používat kondom a další adekvátní antikoncepční opatření, pokud se zapojí do sexuálních aktivit během období studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce enzalutamidu a 6 měsíců po poslední dávce Ra223. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně.
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Před randomizací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy
• Pro účast v translačním výzkumu je třeba dát zvláštní souhlas. Důležitá poznámka: Musí být dodržena všechna kritéria způsobilosti, v případě odchylky je projednání s ústředím EORTC a studijním koordinátorem povinné

Kritéria vyloučení:

• Metastázy centrálního nervového systému nebo šíření leptomeningeálního tumoru v anamnéze nejsou známy.

• Žádné významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  1. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  2. Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců před screeningem
  3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV v minulosti, pokud do 3 měsíců neprovede screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken (MUGA) v ejekční frakci levé komory, která je ≥ 45 %
  4. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
  5. Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
  6. Nekontrolovaná hypertenze indikovaná klidovým systolickým krevním tlakem > 170 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mm Hg při screeningu
  7. Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 milimetrů rtuti (mm Hg) při screeningu
  8. Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 45 tepů za minutu na screeningovém EKG a při fyzikálním vyšetření
• pacienti, kteří dostávali docetaxel pro CRPC, jsou vyloučeni.
• Žádná předchozí léčba enzalutamidem nebo Ra223
• Žádná předchozí a současná léčba inhibitory Cyp17 (abirateron, orteronel) a ketokonazol
• Žádná předchozí hemibody externí radioterapie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí externí radioterapii jinými typy, jsou povoleni za předpokladu, že je vyhodnocena funkce kostní dřeně a splňují požadavky protokolu na hemoglobin, absolutní počet neutrofilů a krevní destičky
• Žádná předchozí léčba jinými radionuklidy (např. stroncium-89, samarium-153, rhenium-186 nebo rhenium-188)
• Žádné zapojení do jiné terapeutické studie zahrnující experimentální lék
• Žádná protinádorová terapie nebo léčba jiným hodnoceným prostředkem během posledních 4 týdnů před randomizací
• Není známá přecitlivělost na sloučeniny související s enzalutamidem nebo Ra223
• Žádná předchozí anamnéza zhoubných nádorů kromě adenokarcinomu prostaty (kromě pacientů s bazaliomem, spinocelulárním karcinomem kůže, in-situ karcinomem nebo povrchovým karcinomem močového měchýře nízkého stupně), nebo pacient byl bez malignity po dobu 3 let před datem randomizace
• Žádné křeče v anamnéze, včetně jakýchkoli febrilních křečí, ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců od zařazení (datum registrace), nebo jakýkoli stav, který by mohl predisponovat k záchvatu (např. trauma hlavy se ztrátou vědomí vyžadující hospitalizaci)
• Žádné velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před léčbou
• Žádný příjem narkotických analgetik pro bolest kostí
• Žádné zneužívání drog nebo alkoholu

• Žádná jiná vážná nemoc nebo zdravotní stav, jako jsou, ale nejen:

  1. Jakákoli infekce ≥ 2. stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 4 National Cancer Institute
  2. Žádná gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie nebo aktivní peptický vřed)
  3. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida
  4. Dysplazie kostní dřeně
  5. Fekální inkontinence
  6. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Žádná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího činila pacienta nevhodným pro účast ve studii