Nesouvisející transplantace pupečníkové krve pro těžkou aplastickou anémii a hypoplastický MDS pomocí CordIn™, ex vivo expandovaných kmenových a progenitorových buněk získaných z pupečníkové krve k urychlení přihojení a zlepšení výsledku transplantace

Těžká aplastická anémie (SAA) a myelodysplastický syndrom (MDS) jsou život ohrožující poruchy kostní dřeně. U pacientů s SAA lze dlouhodobého přežití dosáhnout imunosupresivní léčbou. Z těch pacientů léčených imunosupresivní terapií však čtvrtina až jedna třetina nereaguje a asi 50 % pacientů reagujících na léčbu recidivuje.

Kombinovaná transplantace haplo-šňůry jako alternativa k samotné transplantaci šňůry nebo haploidentického dárce se nedávno ukázala jako životaschopná transplantační možnost pro pacienty s SAA, kterým chybí HLA odpovídající dárce. V našem průběžném protokolu 08-H-0046 jsme použili tento přístup u 25 pacientů s SAA, přičemž 23/25 pacientů mělo trvalý přihojení štěpu a dlouhodobé přežití bez onemocnění/bez transfuze. Vzorce přihojení se však podstatně lišily a u některých pacientů bylo přihojení pupečníku výrazně opožděno nebo k němu nikdy nedošlo. Nedávno byla studována řada strategií pro expanzi hematopoetických progenitorových buněk (HPC) in vitro za účelem zlepšení přihojení štěpu a zabránění odmítnutí štěpu. Nikotimanidem (NAM) expandovaná pupečníková krev/nepříbuzná pupečníková krev (UCB) může být úspěšně naroubována u NOD/SCID myší (1) a lidí (2), kde se zdá, že mají dlouhodobý repopulační potenciál. CordIn™ je kryokonzervovaný produkt na bázi kmenových/progenitorových buněk purifikovaných CD133+ buněk složený z ex vivo expandovaných alogenních UCB buněk. CordIn(TM) obsahuje: 1) ex vivo expandované, z pupečníkové krve získané hematopoetické CD34+ progenitorové buňkyU ((CordIn(TM) kultivovaná frakce (CF)); a 2) nekultivovanou buněčnou frakci stejného CBU (CordIn( TM) Nekultivovaná frakce (NF)) sestávající ze zralých myeloidních a lymfoidních buněkU. Oba zlomky, tzn. CordIn™ CF a CordIn™ NF se uchovávají ve zmrazeném stavu, dokud nejsou infuzí v den transplantace.

Tento výzkumný protokol je proto navržen tak, aby vyhodnotil bezpečnost a účinnost transplantace s ex vivo rozšířeným UCB (CordIn™) k překonání vysokého výskytu odmítnutí štěpu spojeného s konvenčním UCB pro aplastickou anémii, kdy k odmítnutí štěpu dochází až v 50 % případů. předmětů. Na základě předběžných údajů věříme, že transplantace CordIn(TM) nepovede pouze k rychlému přihojení, ale také k trvalé krvetvorbě, urychlenému zotavení imunity a sníží pravděpodobnost selhání pupečníkového štěpu v tomto prostředí, což může zamezit potřeba společné transplantace haploidentických CD34+ buněk jako záložní kmenové buňky. Tato studie fáze II je navržena tak, aby měla dvě kohorty: kohorta 1 je určena ke stanovení (co nejbezpečnějším způsobem) předběžných pilotních dat na podporu kapacity jednotky CordIn k přihojení u pacientů s SAA v přítomnosti haplo CD34+ buněk . Pro kohortu 1 bude kondicionováno tři až šest subjektů a poté jim bude transplantována rozmražená jednotka CordIn(TM) (skládající se z kultivované frakce a nekultivované frakce stejného CBU) a přibližně 3 x 106 CD34+ buněk/kg z haploidentického dárce, který bude sloužit jako záložní zdroj kmenových buněk v případě selhání pupečníkového štěpu. Pokud 3 z prvních 3 až 4 subjektů nebo 4 ze 6 subjektů dosáhnou časného a trvalého přihojení (definovaného jako ANC > 500 buněk/ul do 26. dne a vypočtené ANC pupečníku > 500 buněk/ul do 42. dne udržovaného 100. den), studie se přesune do kohorty 2, kde bude až 23 následným subjektům transplantována pouze jednotka CordIn™.

Primárním cílem studie fáze II je vyhodnotit schopnost jednotky CordIn(TM) dosáhnout trvalého časného přihojení. Sekundární koncové body budou zahrnovat 100denní a 200denní mortalitu související s léčbou (TRM) a standardní proměnné výsledku transplantace, jako je nehematologická toxicita, výskyt a závažnost akutní a chronické GVHD a relaps onemocnění. Kvalita života související se zdravím bude také hodnocena jako sekundární výstupní měřítko.