Unabhängige Transplantation von Nabelschnurblut bei schwerer aplastischer Anämie und hypoplastischem MDS unter Verwendung von CordIn(TM), aus Nabelschnurblut gewonnenen Ex-vivo-expandierten Stamm- und Vorläuferzellen, um die Transplantation zu beschleunigen und das Transplantationsergebnis zu verbessern

Schwere aplastische Anämie (SAA) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) sind lebensbedrohliche Erkrankungen des Knochenmarks. Bei SAA-Patienten kann mit einer immunsuppressiven Behandlung ein Langzeitüberleben erreicht werden. Ein Viertel bis ein Drittel der Patienten, die mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt werden, sprechen jedoch nicht an, und etwa 50 % der Responder erleiden einen Rückfall.

Die kombinierte Haplo-Cord-Transplantation als Alternative zur Transplantation von Nabelschnur oder haploidentischem Spender allein hat sich kürzlich als praktikable Transplantationsoption für SAA-Patienten erwiesen, denen ein HLA-passender Spender fehlt. In unserem laufenden Protokoll 08-H-0046 haben wir diesen Ansatz bei 25 Patienten mit SAA angewendet, wobei 23/25 Patienten eine anhaltende Transplantation und ein langfristiges krankheitsfreies/transfusionsfreies Überleben aufwiesen. Die Transplantationsmuster haben sich jedoch erheblich verändert, und bei einigen Patienten war die Nabelschnurtransplantation stark verzögert oder trat nie auf. Kürzlich wurde eine Reihe von Strategien zur Vermehrung hämatopoetischer Vorläuferzellen (HPC) in vitro untersucht, um die Transplantation zu verbessern und die Transplantatabstoßung zu verhindern. Nicotimanid (NAM) expandiertes Nabelschnurblut/unverwandtes Nabelschnurblut (UCB) kann erfolgreich in NOD/SCID-Mäuse (1) und Menschen (2) transplantiert werden, wo sie ein langfristiges Wiederbesiedlungspotenzial zu haben scheinen. CordIn(TM) ist ein kryokonserviertes, auf Stamm-/Vorläuferzellen basierendes Produkt aus gereinigten CD133+-Zellen, die aus ex vivo expandierten allogenen UCB-Zellen bestehen. CordIn(TM) umfasst: 1) ex vivo expandierte, aus Nabelschnurblut gewonnene hämatopoetische CD34+-VorläuferzellenU ((CordIn(TM) kultivierte Fraktion (CF)) und 2) die nicht kultivierte Zellfraktion derselben CBU (CordIn( TM) Nicht kultivierte Fraktion (NF)) bestehend aus reifen myeloiden und lymphoiden ZellenU. Beide Brüche, d.h. CordIn(TM) CF und CordIn(TM) NF werden gefroren aufbewahrt, bis sie am Tag der Transplantation infundiert werden.

Dieses Forschungsprotokoll wurde daher entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Transplantation mit ex vivo expandiertem NSB (CordIn(TM)) zu bewerten, um die hohe Inzidenz von Transplantatabstoßungen im Zusammenhang mit herkömmlichem NSB bei aplastischer Anämie zu überwinden, bei der eine Transplantatabstoßung in bis zu 50 % auftritt. von Themen. Wir glauben, basierend auf vorläufigen Daten, dass die Transplantation von CordIn(TM) nicht nur zu einer schnellen Transplantation, sondern auch zu einer anhaltenden Hämatopoese und einer beschleunigten Erholung des Immunsystems führen und die Wahrscheinlichkeit eines Versagens einer Nabelschnurtransplantation in dieser Situation verringern und möglicherweise verhindern wird die Notwendigkeit der Co-Transplantation haploidenter CD34+-Zellen als Stammzellen-Backup. Diese Phase-II-Studie ist auf zwei Kohorten ausgelegt: Kohorte 1 soll (so sicher wie möglich) vorläufige Pilotdaten erheben, um die Fähigkeit der CordIn-Einheit zur Transplantation bei Patienten mit SAA in Gegenwart von Haplo-CD34+-Zellen zu unterstützen . Für Kohorte 1 werden drei bis sechs Probanden konditioniert und dann mit der aufgetauten CordIn(TM)-Einheit (bestehend aus der kultivierten Fraktion und der nicht kultivierten Fraktion derselben CBU) und ungefähr 3 x 106 CD34+-Zellen/kg transplantiert ein haploidentischer Spender, der als Backup-Stammzellenquelle dient, falls ein Nabelschnurtransplantationsversagen auftritt. Wenn 3 der ersten 3 bis 4 Probanden oder 4 von 6 Probanden eine frühe und anhaltende Transplantation erreichen (definiert als ANC > 500 Zellen/ul bis Tag 26 und eine berechnete Nabelschnur-ANC > 500 Zellen/ul bis Tag 42, die an Tag 100 aufrechterhalten wird), die Studie wird in Kohorte 2 übergehen, wo bis zu 23 nachfolgende Probanden allein mit der CordIn(TM)-Einheit transplantiert werden.

Das primäre Ziel der Phase-II-Studie ist die Bewertung der Fähigkeit der CordIn(TM)-Einheit, eine nachhaltige frühe Anpflanzung zu erreichen. Zu den sekundären Endpunkten gehören die behandlungsbedingte Mortalität (TRM) nach 100 Tagen und 200 Tagen sowie Standardvariablen des Transplantationsergebnisses wie nicht-hämatologische Toxizität, Inzidenz und Schweregrad akuter und chronischer GVHD sowie Krankheitsrückfälle. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird auch als sekundäres Zielkriterium bewertet.