Неродственная трансплантация пуповинной крови при тяжелой апластической анемии и гипопластическом МДС с использованием CordIn™, размноженных ex vivo стволовых клеток, полученных из пуповинной крови, и клеток-предшественников для ускорения приживления и улучшения результатов трансплантации

Тяжелая апластическая анемия (САА) и миелодиспластический синдром (МДС) являются опасными для жизни заболеваниями костного мозга. Для пациентов с САА долгосрочная выживаемость может быть достигнута с помощью иммуносупрессивной терапии. Однако из тех пациентов, которые получали иммуносупрессивную терапию, от одной четверти до одной трети не ответят, и примерно у 50% ответивших на лечение возникнет рецидив.

Недавно было показано, что комбинированная трансплантация гапло-шнуда в качестве альтернативы трансплантации только пуповины или гаплоидентичного донора является жизнеспособным вариантом трансплантации для пациентов с SAA, у которых отсутствует HLA-совместимый донор. В нашем текущем протоколе 08-H-0046 мы использовали этот подход у 25 пациентов с SAA, при этом 23 из 25 пациентов имели устойчивое приживление и длительную безрецидивную/безтрансфузионную выживаемость. Однако паттерны приживления существенно различались, и у некоторых пациентов приживление пуповины было сильно отсрочено или вообще не происходило. Недавно был изучен ряд стратегий по размножению гемопоэтических клеток-предшественников (HPC) in vitro для улучшения приживления и предотвращения отторжения трансплантата. Никотиманид (NAM) расширенная пуповинная кровь / неродственная пуповинная кровь (UCB) может быть успешно привита мышам NOD / SCID (1) и людям (2), где они, по-видимому, обладают долгосрочным репопуляционным потенциалом. CordIn™ представляет собой криоконсервированный продукт на основе стволовых клеток/клеток-предшественников, состоящий из очищенных клеток CD133+, состоящих из размноженных ex vivo аллогенных клеток UCB. CordIn™ включает: 1) размноженные ex vivo гемопоэтические клетки-предшественники CD34+, полученные из пуповинной крови U ((CordIn™) культивируемая фракция (CF)); и 2) некультивируемая клеточная фракция того же CBU (CordIn( ТМ) Некультивируемая фракция (НФ)), состоящая из зрелых миелоидных и лимфоидных клетокU. Обе дроби, т.е. CordIn™ CF и CordIn™ NF хранят в замороженном виде до тех пор, пока они не будут введены в день трансплантации.

Таким образом, этот исследовательский протокол разработан для оценки безопасности и эффективности трансплантации расширенной ex vivo UCB (CordIn™) для преодоления высокой частоты отторжения трансплантата, связанной с обычной UCB при апластической анемии, когда отторжение трансплантата происходит в 50% случаев. предметов. Мы полагаем, основываясь на предварительных данных, что трансплантация CordIn™ не только приведет к быстрому приживлению трансплантата, но также приведет к устойчивому кроветворению, ускоренному восстановлению иммунитета и уменьшит вероятность отказа трансплантата пуповины в этих условиях, потенциально устраняя необходимость совместной трансплантации гаплоидентичных клеток CD34+ в качестве резерва стволовых клеток. Это исследование фазы II предназначено для двух когорт: когорта 1 предназначена для получения (как можно более безопасным способом) предварительных экспериментальных данных, подтверждающих способность единицы CordIn приживаться у пациентов с SAA в присутствии гапло CD34+ клеток. . Для когорты 1 от трех до шести субъектов будут кондиционированы, а затем им будет трансплантирована размороженная единица CordIn™ (состоящая из культивируемой и некультивируемой фракций одного и того же CBU) и приблизительно 3 x 106 клеток CD34+/кг из гаплоидентичный донор, который будет служить резервным источником стволовых клеток в случае отказа трансплантата пуповины. Если 3 из первых 3–4 субъектов или 4 из 6 субъектов достигают раннего и устойчивого приживления трансплантата (определяемого как ANC > 500 клеток/мкл к 26-му дню и рассчитанное ANC пуповины > 500 клеток/мкл к 42-му дню, сохраняющееся на 100-й день), исследование перейдет к когорте 2, где до 23 последующих субъектов будут трансплантированы только с помощью блока CordIn™.

Основная цель исследования Фазы II состоит в том, чтобы оценить способность блока CordIn™ обеспечивать устойчивое раннее приживление. Вторичные конечные точки будут включать 100-дневную и 200-дневную связанную с лечением смертность (TRM) и стандартные переменные исхода трансплантации, такие как негематологическая токсичность, частота и тяжесть острой и хронической РТПХ и рецидив заболевания. Качество жизни, связанное со здоровьем, также будет оцениваться как вторичный критерий результата.