Transplantatie van niet-verwante navelstrengbloed voor ernstige aplastische anemie en hypoplastische MDS met behulp van CordIn™, van navelstrengbloed afgeleide ex vivo geëxpandeerde stam- en progenitorcellen om implantatie te versnellen en het resultaat van de transplantatie te verbeteren

Ernstige aplastische anemie (SAA) en myelodysplastisch syndroom (MDS) zijn levensbedreigende beenmergaandoeningen. Voor SAA-patiënten kan overleving op lange termijn worden bereikt met immunosuppressieve behandeling. Van de patiënten die met immunosuppressieve therapie worden behandeld, zal een kwart tot een derde echter niet reageren en zal ongeveer 50% van de responders terugvallen.

Onlangs is aangetoond dat gecombineerde haplo-koordtransplantatie als alternatief voor transplantatie van alleen een navelstreng of een haplo-identieke donor een levensvatbare transplantatieoptie is voor SAA-patiënten zonder een HLA-gematchte donor. In ons lopende protocol 08-H-0046 hebben we deze aanpak gebruikt bij 25 patiënten met SAA, waarbij 23/25 patiënten aanhoudende enting hadden en langdurige ziektevrije/transfusievrije overleving. De implantatiepatronen varieerden echter aanzienlijk en bij sommige patiënten was de implantatie van de navelstreng ernstig vertraagd of kwam nooit voor. Een aantal strategieën om hematopoëtische voorlopercellen (HPC) in vitro uit te breiden om de enting te verbeteren en transplantaatafstoting te voorkomen, is onlangs bestudeerd. Nicotimanide (NAM) geëxpandeerd navelstrengbloed/onverwant navelstrengbloed (UCB) kan met succes worden getransplanteerd in NOD/SCID-muizen (1) en mensen (2), waar ze op lange termijn lijken te kunnen herpopuleren. CordIn(TM) is een gecryopreserveerd product op basis van stamcellen/voorlopercellen van gezuiverde CD133+-cellen, samengesteld uit ex vivo geëxpandeerde allogene UCB-cellen. CordIn(TM) omvat: 1) Ex vivo geëxpandeerde, uit navelstrengbloed afgeleide hematopoëtische CD34+ voorlopercellenU ((CordIn(TM) gekweekte fractie (CF)); en 2) de niet-gekweekte celfractie van dezelfde CBU (CordIn(TM) TM) Niet-gekweekte fractie (NF)) bestaande uit rijpe myeloïde en lymfoïde cellenU. Beide breuken, d.w.z. CordIn(TM) CF en CordIn(TM) NF worden bevroren bewaard totdat ze op de dag van transplantatie worden toegediend.

Dit onderzoeksprotocol is daarom ontworpen om de veiligheid en effectiviteit te evalueren van transplantatie met ex vivo geëxpandeerde UCB (CordIn(TM)) om de hoge incidentie van transplantaatafstoting geassocieerd met conventionele UCB voor aplastische anemie te overwinnen, waarbij transplantaatafstoting optreedt bij tot 50% van onderwerpen. Wij zijn van mening, op basis van voorlopige gegevens, dat transplantatie van CordIn(TM) niet alleen zal leiden tot snelle implantatie, maar ook zal leiden tot aanhoudende hematopoëse, versneld herstel van het immuunsysteem, en de kans op falen van de navelstrengtransplantaat in deze setting zal verminderen, mogelijk voorkomend de behoefte aan co-transplantatie van haplo-identieke CD34+-cellen als back-up van stamcellen. Deze fase II-studie is ontworpen om twee cohorten te hebben: cohort 1 is bedoeld om (op een zo veilig mogelijke manier) voorlopige pilootgegevens vast te stellen ter ondersteuning van het vermogen van de CordIn-eenheid om patiënten met SAA te implanteren in de aanwezigheid van haplo CD34+-cellen . Voor cohort 1 worden drie tot zes proefpersonen geconditioneerd en vervolgens getransplanteerd met de ontdooide CordIn(TM)-eenheid (bestaande uit de gekweekte fractie en de niet-gekweekte fractie van dezelfde CBU) en ongeveer 3 x 106 CD34+-cellen/kg van een haplo-identieke donor die zal dienen als back-up stamcelbron mocht de navelstrengtransplantatie mislukken. Als 3 van de eerste 3 tot 4 proefpersonen of 4 van de 6 proefpersonen een vroege en aanhoudende implantatie bereiken (gedefinieerd als ANC >500 cellen/ul op dag 26 en een berekende streng ANC >500 cellen/ul op dag 42 aanhoudend op dag 100), de studie gaat over naar cohort 2 waar maximaal 23 opeenvolgende proefpersonen alleen met de CordIn(TM)-eenheid zullen worden getransplanteerd.

Het primaire doel van de fase II-studie is het evalueren van het vermogen van de CordIn(TM)-eenheid om duurzame vroege implantatie te bereiken. Secundaire eindpunten omvatten 100 dagen en 200 dagen behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM), en standaardvariabelen voor transplantatieresultaten, zoals niet-hematologische toxiciteit, incidentie en ernst van acute en chronische GVHD, en terugval van ziekte. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal ook worden beoordeeld als secundaire uitkomstmaat.