Transplantation de sang de cordon ombilical non apparenté pour l'anémie aplasique sévère et les MDS hypoplasiques à l'aide de CordIn(TM), cellules souches et progénitrices expansées ex vivo dérivées du sang de cordon ombilical pour accélérer la prise de greffe et améliorer les résultats de la greffe

L'anémie aplasique sévère (AAS) et le syndrome myélodysplasique (SMD) sont des troubles de la moelle osseuse potentiellement mortels. Pour les patients atteints d'AAS, la survie à long terme peut être obtenue avec un traitement immunosuppresseur. Cependant, parmi les patients traités par thérapie immunosuppressive, un quart à un tiers ne répondront pas et environ 50 % des répondeurs rechuteront.

La greffe combinée d'haplo-cordon en tant qu'alternative à la greffe de cordon ou de donneur haploidentique seul s'est récemment révélée être une option de greffe viable pour les patients SAA dépourvus d'un donneur compatible HLA. Dans notre protocole en cours 08-H-0046, nous avons utilisé cette approche chez 25 patients atteints d'AAS avec 23/25 patients ayant une prise de greffe soutenue et une survie à long terme sans maladie/sans transfusion. Cependant, les schémas de prise de greffe ont varié considérablement et chez certains patients, la prise de greffe de cordon a été profondément retardée ou n'a jamais eu lieu. Un certain nombre de stratégies pour développer les cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) in vitro pour améliorer la prise de greffe et prévenir le rejet de greffe ont récemment été étudiées. Le nicotimanide (NAM) a élargi le sang de cordon ombilical/le sang de cordon non apparenté (UCB) peut être greffé avec succès chez des souris NOD/SCID (1) et des humains (2) où ils semblent avoir un potentiel de repeuplement à long terme. CordIn(TM) est un produit à base de cellules souches/progénitrices cryoconservées de cellules CD133+ purifiées composées de cellules UCB allogéniques expansées ex vivo. CordIn(TM) comprend : 1) des cellules progénitrices CD34+ hématopoïétiques dérivées du sang de cordon ombilical expansées ex vivo ((CordIn(TM) fraction cultivée (CF)) ); et 2) la fraction cellulaire non cultivée de la même CBU (CordIn( TM) Fraction non cultivée (NF)) constituée de cellules myéloïdes et lymphoïdes maturesU. Les deux fractions, c'est-à-dire CordIn(TM) CF et CordIn(TM) NF sont conservés congelés jusqu'à ce qu'ils soient perfusés le jour de la transplantation.

Ce protocole de recherche est donc conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la transplantation avec UCB expansé ex vivo (CordIn(TM)) pour surmonter l'incidence élevée de rejet de greffe associée à l'UCB conventionnel pour l'anémie aplasique, où le rejet de greffe se produit jusqu'à 50 % de sujets. Nous pensons, sur la base de données préliminaires, que la transplantation de CordIn(TM) conduira non seulement à une prise de greffe rapide, mais conduira également à une hématopoïèse soutenue, à une récupération immunitaire accélérée et réduira le risque d'échec de la greffe de cordon dans ce contexte, évitant potentiellement la nécessité de co-transplanter des cellules CD34+ haploidentiques comme réserve de cellules souches. Cette étude de phase II est conçue pour avoir deux cohortes : la cohorte 1 est destinée à établir (de la manière la plus sûre possible) des données pilotes préliminaires pour soutenir la capacité de l'unité CordIn à greffer chez les patients atteints d'AAS en présence de cellules haplo CD34+ . Pour la cohorte 1, trois à six sujets seront conditionnés puis transplantés avec l'unité CordIn(TM) décongelée (constituée de la fraction cultivée et de la fraction non cultivée de la même CBU) et environ 3 x 106 cellules CD34+/kg de un donneur haploidentique qui servira de source de cellules souches de secours en cas d'échec de la greffe de cordon. Si 3 des 3 à 4 premiers sujets ou 4 des 6 sujets obtiennent une prise de greffe précoce et soutenue (définie comme un ANC > 500 cellules/ul au jour 26 et un ANC calculé du cordon > 500 cellules/ul au jour 42 soutenu au jour 100), l'étude passera à la cohorte 2 où jusqu'à 23 sujets ultérieurs seront transplantés avec l'unité CordIn(TM) seule.

L'objectif principal de l'étude de phase II est d'évaluer la capacité de l'unité CordIn(TM) à réaliser une prise de greffe précoce et soutenue. Les critères d'évaluation secondaires comprendront la mortalité liée au traitement (TRM) à 100 jours et 200 jours, et des variables de résultat de transplantation standard telles que la toxicité non hématologique, l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë et chronique, et la rechute de la maladie. La qualité de vie liée à la santé sera également évaluée en tant que critère de jugement secondaire.