Orelaterad transplantation av navelsträngsblod för svår aplastisk anemi och hypoplastisk MDS med hjälp av CordIn(TM), ex vivo expanderade stam- och stamceller från navelsträngsblod för att påskynda engraftment och förbättra transplantationsresultatet

Svår aplastisk anemi (SAA) och myelodysplastiskt syndrom (MDS) är livshotande benmärgssjukdomar. För SAA-patienter kan långtidsöverlevnad uppnås med immunsuppressiv behandling. Men av de patienter som behandlas med immunsuppressiv terapi kommer en fjärdedel till en tredjedel inte att svara och cirka 50 % av de som svarat kommer att återfalla.

Kombinerad haplo-cord-transplantation som ett alternativ till enbart sladd- eller haploidentisk donatortransplantation har nyligen visat sig vara ett genomförbart transplantationsalternativ för SAA-patienter som saknar en HLA-matchad donator. I vårt pågående protokoll 08-H-0046 har vi använt detta tillvägagångssätt hos 25 patienter med SAA med 23/25 patienter med ihållande engraftment och långvarig sjukdomsfri/transfusionsfri överlevnad. Emellertid har transplantationsmönstren varierat avsevärt och hos vissa patienter var transplantation av navelsträngen kraftigt försenad eller inträffade aldrig. Ett antal strategier för att expandera hematopoetiska progenitorceller (HPC) in vitro för att förbättra engraftment och förhindra transplantatavstötning har nyligen studerats. Nikotimanid (NAM) expanderat navelsträngsblod/obelaterat navelsträngsblod (UCB) kan framgångsrikt ympas i NOD/SCID-möss (1) och människor (2) där de verkar ha en långsiktig återpopulationspotential. CordIn(TM) är en kryokonserverad stam-/progenitorcell-baserad produkt av renade CD133+-celler bestående av ex vivo expanderade allogena UCB-celler. CordIn(TM) omfattar: 1) Ex vivo expanderade, från navelsträngsblod härledda hematopoetiska CD34+ stamceller U ((CordIn(TM) odlad fraktion (CF)); och 2) den icke-odlade cellfraktionen av samma CBU (CordIn( TM) Icke-odlad fraktion (NF)) bestående av mogna myeloid- och lymfoidceller. Båda fraktionerna, dvs. CordIn(TM) CF och CordIn(TM) NF förvaras frysta tills de infunderas på transplantationsdagen.

Detta forskningsprotokoll är därför utformat för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av transplantation med ex vivo expanderad UCB (CordIn(TM)) för att övervinna den höga förekomsten av transplantatavstötning i samband med konventionell UCB för aplastisk anemi, där transplantatavstötning sker i upp till 50 % av ämnen. Vi tror, ​​baserat på preliminära data, att transplantation av CordIn(TM) inte bara kommer att leda till snabb engraftment, utan också kommer att leda till ihållande hematopoiesis, påskyndad immunåterhämtning och kommer att minska risken för navelsträngstransplantatfel i denna miljö, vilket potentiellt kan undvika behovet av samtransplantation av haploidentiska CD34+-celler som en stamcellsbackup. Denna fas II-studie är utformad för att ha två kohorter: kohort 1 är avsedd att upprätta (på ett så säkert sätt som möjligt) preliminära pilotdata för att stödja CordIn-enhetens kapacitet att transplantera patienter med SAA i närvaro av haplo CD34+-celler . För kohort 1 kommer tre till sex försökspersoner att konditioneras och sedan transplanteras med den tinade CordIn(TM)-enheten (bestående av den odlade fraktionen och den icke-odlade fraktionen av samma CBU) och cirka 3 x 106 CD34+-celler/kg från en haploidentisk givare som kommer att fungera som en reservstamcellskälla om transplantatfel skulle uppstå. Om 3 av de första 3 till 4 försökspersonerna eller 4 av 6 försökspersoner uppnår tidig och ihållande engraftment (definierad som ANC >500 celler/ul på dag 26 och en beräknad sträng ANC >500 celler/ul på dag 42 upprätthållen på dag 100), studien kommer att flyttas till kohort 2 där upp till 23 efterföljande försökspersoner kommer att transplanteras med enbart CordIn(TM)-enheten.

Det primära syftet med fas II-studien är att utvärdera förmågan hos CordIn(TM)-enheten att uppnå varaktig tidig engraftment. Sekundära effektmått kommer att inkludera 100 dagars och 200 dagars behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) och standardvariabler för transplantationsresultat såsom icke-hematologisk toxicitet, incidens och svårighetsgrad av akut och kronisk GVHD, och återfall av sjukdom. Hälsorelaterad livskvalitet kommer också att bedömas som sekundärt utfallsmått.