Trapianto di sangue del cordone ombelicale non correlato per anemia aplastica grave e MDS ipoplastica utilizzando CordIn(TM), cellule staminali e progenitrici ex vivo derivate dal sangue del cordone ombelicale per accelerare l'attecchimento e migliorare l'esito del trapianto

L'anemia aplastica grave (SAA) e la sindrome mielodisplastica (MDS) sono malattie del midollo osseo pericolose per la vita. Per i pazienti con SAA, la sopravvivenza a lungo termine può essere raggiunta con un trattamento immunosoppressivo. Tuttavia, di quei pazienti trattati con terapia immunosoppressiva, da un quarto a un terzo non risponderà e circa il 50% dei responder ricadrà.

Recentemente è stato dimostrato che il trapianto combinato di aplocorde come alternativa al solo trapianto di cordone o donatore aploidentico è un'opzione di trapianto praticabile per i pazienti con SAA privi di un donatore compatibile HLA. Nel nostro protocollo in corso 08-H-0046, abbiamo utilizzato questo approccio in 25 pazienti con SAA con 23/25 pazienti con attecchimento sostenuto e sopravvivenza libera da malattia/trasfusione a lungo termine. Tuttavia, i modelli di attecchimento sono variati sostanzialmente e in alcuni pazienti l'attecchimento del midollo è stato profondamente ritardato o non si è mai verificato. Recentemente sono state studiate numerose strategie per espandere le cellule progenitrici ematopoietiche (HPC) in vitro per migliorare l'attecchimento e prevenire il rigetto del trapianto. Nicotimanide (NAM) sangue del cordone ombelicale espanso/sangue del cordone non correlato (UCB) può essere innestato con successo nei topi NOD/SCID (1) e nell'uomo (2) dove sembrano avere un potenziale di ripopolamento a lungo termine. CordIn(TM) è un prodotto a base di cellule staminali/progenitrici crioconservate di cellule CD133+ purificate composte da cellule UCB allogeniche espanse ex vivo. CordIn(TM) comprende: 1) cellule progenitrici ematopoietiche CD34+ derivate dal sangue del cordone ombelicale espanse ex vivo ((CordIn(TM) frazione coltivata (CF)); e 2) la frazione di cellule non coltivate della stessa CBU (CordIn(TM) TM) Frazione non coltivata (NF)) costituita da cellule mieloidi e linfoidi matureU. Entrambe le frazioni, ad es. CordIn(TM) CF e CordIn(TM) NF vengono mantenuti congelati fino a quando non vengono infusi il giorno del trapianto.

Questo protocollo di ricerca è quindi progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia del trapianto con UCB espanso ex vivo (CordIn(TM)) per superare l'elevata incidenza di rigetto del trapianto associata all'UCB convenzionale per l'anemia aplastica, dove il rigetto del trapianto si verifica fino al 50% di soggetti. Riteniamo, sulla base di dati preliminari, che il trapianto di CordIn(TM) non solo porterà a un rapido attecchimento, ma porterà anche a un'emopoiesi prolungata, a un recupero immunitario accelerato e ridurrà la possibilità di fallimento del trapianto di cordone in questo contesto, scongiurando potenzialmente la necessità di co-trapiantare cellule aploidentiche CD34+ come back-up di cellule staminali. Questo studio di fase II è progettato per avere due coorti: la coorte 1 ha lo scopo di stabilire (nel modo più sicuro possibile) dati pilota preliminari per supportare la capacità dell'unità CordIn di attecchire in pazienti con SAA in presenza di cellule aplo CD34+ . Per la coorte 1, da tre a sei soggetti saranno condizionati, quindi trapiantati con l'unità CordIn(TM) scongelata (costituita dalla frazione coltivata e dalla frazione non coltivata della stessa CBU) e circa 3 x 106 cellule CD34+/kg da un donatore aploidentico che fungerà da fonte di cellule staminali di riserva in caso di guasto dell'innesto del cordone ombelicale. Se 3 dei primi 3-4 soggetti o 4 soggetti su 6 raggiungono un attecchimento precoce e sostenuto (definito come ANC >500 cellule/ul al giorno 26 e una ANC del midollo calcolata >500 cellule/ul al giorno 42 sostenuta al giorno 100), lo studio passerà alla coorte 2 dove fino a 23 soggetti successivi verranno trapiantati con la sola unità CordIn(TM).

L'obiettivo primario dello studio di Fase II è valutare la capacità dell'unità CordIn(TM) di ottenere un attecchimento precoce sostenuto. Gli endpoint secondari includeranno la mortalità correlata al trattamento (TRM) a 100 e 200 giorni e le variabili standard di esito del trapianto come tossicità non ematologica, incidenza e gravità della GVHD acuta e cronica e recidiva della malattia. Anche la qualità della vita correlata alla salute sarà valutata come misura di esito secondaria.