Vývoj ukazatele behaviorálního výsledku pro Rettův syndrom (RettBe)

Abnormality chování, od autistických symptomů po úzkost a labilitu nálad, jsou nyní považovány za hlavní klinické problémy v RTT. Tyto klinické projevy jsou zvláště problematické u jedinců s vyšší funkcí, protože se zdá, že podstatně ovlivňují kvalitu jejich života. Kromě toho mají nové léčebné postupy zaměřené na neurobiologické mechanismy RTT potenciál zacílit na tato abnormální chování. Navzdory nedávnému důrazu na abnormální chování je málo známo o jejich charakteristikách, závažnosti a dopadu. To je částečně způsobeno nedostatkem behaviorálních opatření kompatibilních s kognitivními a motorickými poruchami RTT. Vyšetřovatelé mají v současnosti k dispozici pouze jeden nástroj s omezenou validací pro vymezení rozsahu behaviorálních abnormalit v RTT (dotazník chování rodičů při Rettově syndromu (RSBQ)), což je významný nedostatek při provádění léčebných studií. Navíc neexistuje systematický přístup k definování abnormalit chování v RTT (např. definice abnormalit nálad v RTT). Tyto nedostatky vedly výzkumníky k návrhu vytvoření široce založeného měřítka výsledků chování pro použití v RTT v různém věku. Vzhledem ke složitosti klinického vývoje RTT a relativně omezeným znalostem o dospělosti se výzkumníci zaměří na děti s RTT ve věku 3-18 let. Nové opatření umožní standardizovanou kvantifikaci výsledků chování v léčebných studiích a případně v klinické praxi. Vyšetřovatelé uznávají, že vývoj nástroje se silnými psychometrickými vlastnostmi je hlavním úsilím; proto vyšetřovatelé pojali tento projekt jako vícestupňový proces.

První fáze, vedená s podporou Rettsyndrome.org, spočívala ve vývoji prototypu nebo první verze behaviorálního dotazníku pro rodiče dětí s RTT (3-18 let), který vyšetřovatelé nazvali RettBe 1.0. Počáteční část této studie bude testovat psychometrické vlastnosti (tj. strukturu, obsahovou validitu) RettBe 1.0 s počáteční kohortou 100 účastníků. Tato fáze má za cíl přeměnit RettBe 1.0 na plně vyvinutý behaviorální nástroj v rámci Natural History Study (RTT5211). V cíli 1 tedy vyšetřovatelé psychometricky vyhodnotí RettBe 1.0 po částečně předchozích studiích včetně jejich zkoumání nástrojů úzkosti a adaptace škály úzkosti, deprese a nálady (ADAMS) pro RTT a jejich adaptací kontrolního seznamu aberantního chování- Komunita (ABC-C) pro syndrom fragilního X a Downův syndrom. V cíli 1 také vylepší RettBe 1.0 přidáním nových „chybějících“ položek na základě vstupu rodičů nebo zpětné vazby od lékaře (PI zúčastněných míst). Výsledný nástroj, RettBe 2.0, bude testován v Aim 2.

Testování RettBe 2.0 bude provedeno s novou (naivní) validační kohortou 300 subjektů a dvou hodnotitelů (přednostně oba rodiče/pečovatelé, případně jeden učitel nebo terapeut), aby se určila spolehlivost mezi hodnotiteli. Jeden hodnotitel, přednostně rodič, bude požádán, aby také provedl tři další měření chování (RSBQ, ADAMS, ABC-C) pro srovnání. Skóre pro RettBe 2.0 bude analyzováno z hlediska psychometrických vlastností, stejně jako pro RettBe 1.0. Kromě strukturní (konstrukční validity) a obsahové validity budou výzkumníci také zkoumat konvergentní a diskriminační validitu korelací skóre domény RettBe 2.0 se srovnatelnými a nesrovnatelnými doménovými skóre RSBQ, ADAMS a ABC-C, respektive.

Nakonec Cíl 3 použije data z protokolu RTT5211 ke stanovení vlivu věku na skóre RettBe 2.0 a klinický a funkční význam měření. Konkrétně budou vyšetřovatelé zkoumat rozložení skóre v celém věkovém rozmezí, se zvláštním důrazem na rané dětství (3-8 let), pozdní dětství (8-12 let) a dospívání (>12 let). Klinická a funkční relevance bude určena korelacemi s nástroji měřícími více parametrů klinické závažnosti, konkrétně CGI-S, škála klinické závažnosti a hodnocení motorického chování. Relevance pro kvalitu života bude hodnocena korelací s dotazníkem Child Health Questionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50; opatření zaměřená na dítě) a The Short Form (36) Health Survey (SF-36v2TM Health Survey; opatření zaměřené na rodiče) . Všechny tyto nástroje jsou součástí základního protokolu RTT5211. A konečně, před jeho vydáním jako RettBe 3.0 (pokud jsou psychometrické vlastnosti dobré – vynikající), získají vyšetřovatelé informace od panelu klinických lékařů (PI na pracovišti a jejich určení lékaři) o validitě obsahu a klinickém dopadu.