Ontwikkeling van een gedrags-uitkomstmaat voor het Rett-syndroom (RettBe)

Gedragsafwijkingen, variërend van autistische symptomen tot angst en stemmingswisselingen, worden nu erkend als belangrijke klinische problemen bij RTT. Deze klinische verschijnselen zijn met name problematisch bij hoger functionerende personen, omdat ze hun kwaliteit van leven aanzienlijk lijken te beïnvloeden. Bovendien hebben nieuwe medicamenteuze behandelingen gericht op de neurobiologische mechanismen van RTT het potentieel om zich op dit abnormale gedrag te richten. Ondanks de recente nadruk op abnormaal gedrag, is er weinig bekend over hun kenmerken, ernst en impact. Dit is gedeeltelijk te wijten aan het gebrek aan gedragsmaatregelen die compatibel zijn met de cognitieve en motorische stoornissen van RTT. De onderzoekers hebben momenteel slechts één instrument met beperkte validatie voor het afbakenen van het bereik van gedragsafwijkingen in RTT (de door ouders beoordeelde Rett Syndrome Behavioral Questionnaire (RSBQ)), wat een belangrijke tekortkoming is bij de implementatie van behandelingsonderzoeken. Bovendien is er geen systematische benadering geweest voor het definiëren van gedragsafwijkingen bij RTT (bijv. Definitie van stemmingsafwijkingen bij RTT). Deze tekortkomingen hebben ertoe geleid dat de onderzoekers hebben voorgesteld om een ​​brede uitkomstmaat voor gedrag te creëren voor gebruik bij RTT op verschillende leeftijden. Vanwege de complexiteit van de klinische evolutie van RTT en de relatief beperkte kennis over de volwassen periode, zullen de onderzoekers zich concentreren op kinderen met RTT in de leeftijd van 3-18 jaar. De nieuwe maatregel zal gestandaardiseerde kwantificeringen van gedragsresultaten mogelijk maken in behandelingsproeven en, uiteindelijk, in de klinische praktijk. De onderzoekers erkennen dat het ontwikkelen van een instrument met sterke psychometrische eigenschappen een grote onderneming is; daarom hebben de onderzoekers dit project opgevat als een proces in meerdere fasen.

De eerste fase, uitgevoerd met steun van Rettsyndrome.org, bestond uit het ontwikkelen van een prototype of eerste versie van een gedragsvragenlijst voor ouders van kinderen met RTT (3-18 jaar), die de onderzoekers RettBe 1.0 hebben genoemd. Het eerste deel van deze studie zal de psychometrische eigenschappen (d.w.z. structuur, inhoudsvaliditeit) van RettBe 1.0 testen met een eerste cohort van 100 deelnemers. Deze fase is bedoeld om RettBe 1.0 om te vormen tot een volledig ontwikkeld gedragsinstrument in het kader van de Natural History Study (RTT5211). In doel 1 zullen de onderzoekers dus RettBe 1.0 psychometrisch evalueren, gedeeltelijk na eerdere studies, waaronder hun onderzoek van angstinstrumenten en aanpassing van de angst-, depressie- en stemmingsschaal (ADAMS) voor RTT, en hun aanpassingen van de checklist voor afwijkend gedrag. Community (ABC-C) voor het fragiele X-syndroom en het syndroom van Down. In Aim 1 zullen ze ook RettBe 1.0 verfijnen door nieuwe "ontbrekende" items toe te voegen op basis van input van ouders of feedback van clinici (PI's van betrokken sites). Het resulterende instrument, RettBe 2.0, wordt getest in Aim 2.

Het testen van RettBe 2.0 zal worden uitgevoerd met een nieuw (naïef) validatiecohort van 300 proefpersonen en twee beoordelaars (bij voorkeur beide ouders/verzorgers, als alternatief één leraar of therapeut), om de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid te bepalen. Eén beoordelaar, bij voorkeur een ouder, wordt gevraagd om ook drie andere gedragsmetingen (RSBQ, ADAMS, ABC-C) in te vullen ter vergelijking. Scores voor RettBe 2.0 zullen worden geanalyseerd in termen van psychometrische eigenschappen, zoals uitgevoerd voor RettBe 1.0. Naast structuur (constructvaliditeit) en inhoudsvaliditeit zullen de onderzoekers echter ook convergente en discriminante validiteit onderzoeken door domein RettBe 2.0-scores te correleren met die van vergelijkbare en niet-vergelijkbare domeinscores van de RSBQ, ADAMS en ABC-C, respectievelijk.

Ten slotte zal Aim 3 gegevens uit het RTT5211-protocol gebruiken om het effect van leeftijd op RettBe 2.0-scores en de klinische en functionele betekenis van de maatregel te bepalen. In het bijzonder zullen de onderzoekers de scoreverdelingen over de leeftijdscategorie onderzoeken, met speciale nadruk op de vroege kinderjaren (3-8 jaar), de late kinderjaren (8-12 jaar) en de adolescentie (>12 jaar). Klinische en functionele relevantie zal worden bepaald door correlaties met instrumenten die meerdere parameters van klinische ernst meten, met name de CGI-S, Clinical Severity Scale en Motor Behavior Assessment. De relevantie voor de kwaliteit van leven zal worden beoordeeld aan de hand van correlaties met de Child Health Questionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50; kindgerichte meting) en The Short Form (36) Health Survey (SF-36v2TM Health Survey; oudergerichte meting) . Al deze instrumenten zijn componenten van het kernprotocol RTT5211. Ten slotte zullen de onderzoekers, voorafgaand aan de release als RettBe 3.0 (als de psychometrische eigenschappen goed-uitstekend zijn), input krijgen van een panel van clinici (site-PI's en hun aangewezen clinici) over inhoudsvaliditeit en klinische impact.