Studie First Time in Human (FTIH) pro hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, imunogenicity, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD) GSK3511294 podávaného subkutánně (SC) u pacientů s mírným až středně závažným astmatem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty by měly být v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 18 až 65 let včetně.
• Krevní eozinofily >= 200 buněk/µl při screeningu.
• Lékař diagnostikoval astma (mírné nebo středně těžké, jak je definováno Globální iniciativou pro astma [GINA], 2017) nejméně 12 měsíců před zahájením studie. Důvod diagnózy astmatu by měl být zdokumentován ve zdrojových datech subjektu, včetně relevantní historie a vyšetření – konkrétně důkazy o hyperreaktivitě dýchacích cest, odchylkách průtoku vzduchu (maximální rychlost průtoku nebo objem usilovného výdechu za jednu sekundu [FEV1]) nebo reverzibilní obstrukce průtoku vzduchu měla by být také zdokumentována ve zdrojových datech subjektu.
• Screening FEV1 před bronchodilatací >= 60 % předpokládané normální hodnoty.
• Skóre testu kontroly astmatu > 19.
• hsCRP < 10 miligramů na litr (mg/l) při screeningu.
• Jinak zdravý (jiný než přípustný stav astmatu a jiných atopických onemocnění, včetně alergické rýmy a atopické dermatitidy) na základě screeningové anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, posouzení EKG, vyšetření plicních funkcí a klinických laboratorních výsledků.
• Udržováno pod kontrolou podle potřeby SABA a jedním z následujících: a) stabilní dávka IKS; b) stabilní dávka kombinované terapie: IKS/LABA.
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) 19-32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) včetně.
• Mužské a ženské subjekty. a) žena se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a není ženou ve fertilním věku. b) protože GSK3511294 je monoklonální protilátka, u které se nepředpokládá, že bude interagovat přímo s deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) nebo jiným chromozomálním materiálem s minimální očekávanou expozicí prostřednictvím spermatu, nebudou muži během studie muset používat antikoncepci ani jim nebude zakázáno darování spermatu.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními studie.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli exacerbace astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy během 12 týdnů od screeningu nebo která vedla k hospitalizaci přes noc vyžadující další léčbu astmatu během 6 měsíců před screeningem.
• Život ohrožující astma v anamnéze definované jako epizoda astmatu, která vyžadovala intubaci a/nebo byla spojena s hyperkapnií, zástavou dýchání nebo hypoxickými záchvaty během posledních 5 let.
• Významná plicní onemocnění, jiná než astma, včetně (mimo jiné): pneumonie dříve vyžadující hospitalizaci, plicní fibróza, bronchopulmonální dysplazie, chronická bronchitida, emfyzém, chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné významné respirační abnormality.
• Podezřelá nebo potvrzená bakteriální nebo virová infekce (včetně tuberkulózy) horních nebo dolních cest dýchacích, dutin nebo středního ucha, která se objevila během 4 týdnů screeningu a/nebo se nevyřešila do 4 týdnů od screeningu, která: vedla ke změně v léčbě astmatu nebo ve stanovisku Zkoušejícího, se očekává, že ovlivní stav astmatu subjektu nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Známá imunodeficience (jiná než ta, která se vysvětluje použitím kortikosteroidů), včetně pozitivního testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
• Latentní nebo chronické infekce (příklad genitální herpes, infekce močových cest) nebo s rizikem infekce (příklad významné trauma nebo infekce během 90 dnů před screeningem).
• Oportunní infekce během 6 měsíců před screeningem (příklad netuberkulózní mykobakteriální infekce nebo cytomegalovirus, pneumocystóza, aspergilóza).
• Zamoření parazity během 6 měsíců před screeningem nebo jste cestovali do země s vysokou prevalencí takových infekcí během 6 měsíců před screeningem, nebo tak zamýšlíte udělat v roce po podání dávky.
• Živá vakcína během 4 týdnů před screeningem nebo záměr dostat živou vakcínu během studie.
• Opravený interval QT podle Fridericia vzorce (QTcF) > 450 milisekund (ms)
• Osobní anamnéza těžké hypertenze, arytmie, bloku pravého raménka nebo bloku levého raménka nebo rodinná anamnéza náhlé nevysvětlitelné smrti, dlouhého QT intervalu, familiárního srdečního syndromu nebo kardiomyopatie.
• ALT >1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
• Bilirubin >1,5krát ULN. Izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 %.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Jakákoli anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantního srdečního nebo kardiovaskulárního, gastrointestinálního, jaterního, renálního, metabolického, hematologického, neurologického, osteomuskulárního, kloubního, psychiatrického, systémového, očního nebo infekčního onemocnění nebo imunodeficience nebo známky akutního onemocnění nebo jakékoli jiné nemoci nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího (po konzultaci s lékařským monitorem) nepříznivě ovlivnil účast subjektu v této studii.
• Předchozí anamnéza rakoviny v remisi po dobu kratší než 5 let před screeningem (s výjimkou lokalizovaného karcinomu kůže, který byl resekován za účelem vyléčení) nebo současná malignita.
• Pozitivní test na drogy/alkohol před podáním dávky NEBO jakákoliv anamnéza zneužívání drog NEBO pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definované jako: Průměrný týdenní příjem > 14 jednotek alkoholu. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (odpovídá 240 mililitrům [ml]) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit na < 12 měsíců a/nebo mají kuřáckou krabičku na více než 5 let (1 krabička na rok = 20 cigaret denně po dobu 1 roku nebo 5 cigaret denně po dobu 4 let).
• Hladiny kotininu v moči svědčí o kouření nebo anamnéze nebo pravidelném užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Předpokládaná nedostupnost a/nebo riziko nedodržení studijních návštěv a postupů nebo neochota či neschopnost dodržovat postupy specifické pro studii.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 3 měsíce, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před prvním dávkovacím dnem.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci nebo její složky nebo anamnéza lékové reakce nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Velký chirurgický zákrok během 90 dnů před screeningem nebo plánovaná hospitalizace nebo hospitalizace během období studie
• Darování nebo ztráta krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 3 měsíců před podáním dávky.
• Anamnéza onemocnění ledvin, abnormální funkce ledvin nebo známky přetrvávajícího nebo klinicky relevantního proteinu nebo krve při analýze moči.
• Anamnéza nebo známky imunologicky aktivního onemocnění (včetně přítomnosti nízkého C3 nebo nízkého C4) nebo trombocytopenie.
• Anamnéza vaskulitidy.
• Subjekty jsou vyloučeny, pokud podstupují desenzibilizační terapii nebo dostali kteroukoli z následujících medikací, jak je indikováno před screeningem: léčba anti-Imunoglobulinem E (IgE) (během 6 měsíců); anti-IL5 (do 6 měsíců); perorální nebo injekční kortikosteroidy (do 8 týdnů); léčba dlouhodobě působícím muskarinovým antagonistou (LAMA) nebo antagonistou leukotrienového receptoru (LTRA) (do 8 týdnů); léky, které mohou prodloužit QT interval.
• Subjekty, které jsou zaměstnanci zadavatele nebo klinické jednotky, jsou vyloučeny.
• Zranitelné subjekty, např. účastníci držení ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenství a vojáci nebo účastníci zapojení do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.